基于大规模蛋白质语言模型的可解释深度几何学习模型预测蛋白质 - 蛋白质相互作用突变影响

《Journal of Cheminformatics》：An interpretable deep geometric learning model to predict the effects of mutations on protein–protein interactions using large-scale protein language model

研究人员开发 GES-PPI 模型预测蛋白质突变对 PPI 结合亲和力的影响，优于基线模型，助力相关研究。

　　在生命科学的微观世界里，蛋白质之间的相互作用就像一场精妙的 “舞蹈”，它们彼此配合，参与着各种重要的生物过程，从信号通路的传导到免疫反应的启动，无一不有它们的身影。这些相互作用一旦出现异常，就可能引发各种疾病，比如一些基因突变导致的蛋白质 - 蛋白质相互作用改变，与癌症、自身免疫性疾病等的发生发展密切相关。然而，要想深入了解这些变化，预测蛋白质突变对蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–Protein Interactions，PPIs）的影响，却困难重重。传统的湿实验方法不仅耗时费力，而且面对复杂的蛋白质结构和多样的突变情况，往往力不从心。

为了解决这些难题，来自加拿大西部大学（University of Western）、曼尼托巴大学（University of Manitoba）等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发一种高效、准确的方法，来预测蛋白质突变对 PPIs 的影响，这对于理解疾病机制、开发新型药物具有重要意义。最终，他们的研究成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。

研究人员在本次研究中用到了多个关键技术方法。在数据处理方面，使用了五个包含已知蛋白质单点和多点突变的开源数据集，对于缺乏高分辨率结构的数据集，则借助 Rosetta3 工具基于序列信息构建同源模型来生成图输入。在模型构建上，提出了一种名为 GES-PPI（a Graph-based neural network integrated with Evolutionary Scale modeling for Protein–Protein Interactions prediction）的新架构，该模型结合了门控图神经网络（gated GNN）和图 Transformer，还融入了大规模预训练的蛋白质语言模型（如 ESM）提供的特征 。同时，采用监督学习方法训练模型，并通过十折交叉验证进行模型选择，使用皮尔逊相关系数（R_p）和均方根误差（RMSE）评估模型性能。

下面来看具体的研究结果。

• 模型性能：研究人员在多个数据集上对 GES-PPI 模型进行了评估。在三个单点突变数据集（S2648、S3421、S4169）和两个多点突变数据集（M1101、M1707）上，GES-PPI 模型均表现出色，获得了最高的相关系数和最低的 RMSE。即使去除 ESM 模块后（gnn_PPI 模型），在部分数据集上仍优于基准模型。此外，模型的相关性值较为稳定，标准差较小，且计算效率较高，平均预测单个突变结合亲和力变化的时间为 16 秒。
• 消融分析：通过在 S2648 数据集上进行消融分析，研究人员发现去除模型中的任何一个重要组件（如图 Transformer、“修剪” 步骤、ESM 等）都会显著影响模型性能，这表明模型的各个组件在预测 ΔΔG 时都起着关键作用。
• 案例研究：以 SARS-CoV-2 为例进行案例研究，GES-PPI 模型在预测抗体（Abs）突变对 SARS-CoV-2 结合亲和力的影响方面表现良好，在更复杂的 Abs 数据集上，其相关性结果达到 0.63，显著优于 Mutabind2（相关性为 0.29），显示出该模型在特殊且具有挑战性的场景下的应用潜力。
• 可解释性：利用 Transformer 中的注意力机制，研究人员能够识别蛋白质结构中对预测有重要影响的区域。以大肠杆菌的 1A23 蛋白为例，通过提取注意力权重并与初始特征矩阵相关联，发现突变位点周围较亮的区域在能量变化计算中贡献更大，这有助于深入理解蛋白质结构与功能的关系。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，尽管该模型取得了不错的成果，但也存在一定局限性。例如，当前数据库中蛋白质热力学测量数据的稀缺，可能限制模型在更大、更多样化数据集上的应用；3D 结构质量、实验条件差异以及突变多样性的限制等，都可能影响预测结果的准确性和模型的实用性。然而，该模型在单点和多点突变数据集上的强大泛化能力不容忽视，其研究成果对蛋白质工程和药物发现具有重要意义。通过分析注意力权重，还能揭示对模型预测有重要影响的特定残基、结合位点或相互作用模式，为进一步研究蛋白质 - 蛋白质相互作用的机制提供了有价值的见解，有助于指导实验验证和未来研究方向的探索。未来，研究人员可以进一步拓展研究范围，关注整个蛋白质结构，提高多点突变预测的准确性，同时通过纳入更大、更多样化的数据集或探索不同特征和模型来优化模型性能。