综述：n-3 衍生的特异性促分解介质（SPMs）在阿尔茨海默病小胶质细胞线粒体呼吸和炎症消退中的作用

《Molecular Neurodegeneration》：The role of n-3-derived specialised pro-resolving mediators (SPMs) in microglial mitochondrial respiration and inflammation resolution in Alzheimer’s disease

这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨 n-3 衍生 SPMs 对小胶质细胞线粒体呼吸及炎症的影响。

　　

阿尔茨海默病现状与研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的年龄相关的神经退行性疾病，全球患病人数众多，给社会带来沉重的经济负担。其症状主要表现为渐进性的记忆丧失和认知功能下降，病理特征包括大脑中淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）斑块和由过度磷酸化 tau 蛋白（p-tau）组成的神经原纤维缠结的积累，同时伴随着线粒体功能障碍和炎症反应。

在 AD 的发病过程中，线粒体功能异常出现较早，且与疾病的进展密切相关。例如，在早期的散发性 AD（Braak 阶段 II - III），人类海马体中与线粒体标记相关的蛋白水平增加；而在后期（Braak 阶段 VI），参与线粒体回收的酶水平上升，这表明线粒体异常在疾病早期就已开始，并呈现出阶段依赖性。此外，AD 患者大脑中葡萄糖代谢水平下降，这与线粒体能量代谢受损有关，进一步影响了神经元的正常功能。

小胶质细胞在 AD 中的作用及代谢特点

小胶质细胞作为中枢神经系统的主要先天免疫细胞，在 AD 的发生发展中起着关键作用。当受到刺激时，小胶质细胞会发生代谢重编程，在炎症反应初期，其 ATP 需求增加，代谢方式从氧化磷酸化转变为糖酵解，以快速满足能量需求。然而，慢性炎症暴露会导致小胶质细胞的糖酵解和氧化磷酸化均受到抑制，从而影响其正常功能。

在 AD 患者中，小胶质细胞的功能受损，其对 Aβ 的吞噬能力下降，无法有效地清除 Aβ 斑块，进而导致神经炎症的持续存在和神经元的损伤。例如，携带 TREM-2 风险等位基因的 AD 患者和 Trem-2 基因敲除小鼠的小胶质细胞表现出糖酵解功能障碍、mTor 信号通路受损和自噬增加，这些变化都不利于小胶质细胞对 Aβ 的清除，加剧了 AD 的进展。

n-3 衍生的特异性促分解介质（SPMs）的作用机制

n-3 多不饱和脂肪酸（PUFAs）在大脑功能中起着重要作用，其代谢产物 SPMs 在炎症消退和维持大脑健康方面具有关键作用。SPMs 由 n-3 PUFAs 如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）代谢产生，包括 maresins、neuroprotectins、resolvins 等。

在炎症过程中，n-6 PUFA 衍生的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）会代谢产生促炎介质，如前列腺素（prostaglandins，PGs）、白三烯（leukotrienes，LTs）和血栓素（thromboxanes，TXs），引发炎症反应；而 n-3 PUFAs 代谢产生的 SPMs 则具有促分解作用，能够促进炎症的消退。例如，SPM 中的脂氧素 A4（lipoxin A4，LXA4）可以减少促炎的 BV2 小胶质细胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，并抑制人星形细胞瘤细胞中白细胞介素（interleukin，IL） - 8 的表达。

此外，SPMs 还可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路，上调 Sirtuin 1（Sirt1）的表达，进而增强线粒体呼吸。在巨噬细胞和小胶质细胞的研究中发现，RvD1、RvE1 和 MaR1 等 SPMs 都能够通过 AMPK 依赖的信号机制来增强线粒体呼吸，维持细胞的正常功能。

SPMs 与 AD 的临床研究

在临床研究方面，关于 n-3 补充剂对 AD 的影响存在争议。一些研究表明，n-3 补充剂可能对认知功能有一定的改善作用，例如在一些小规模的临床试验中，n-3 PUFA 补充剂能够减缓非常轻度认知功能障碍患者的认知下降。然而，也有大型临床研究发现，鱼油补充剂与 AD 的发生发展之间没有显著关联。

目前，几乎没有研究将 SPMs 作为一种治疗方法来评估其对 AD 的治疗潜力。不过，在临床前的小鼠模型研究中，SPMs 表现出了一定的神经保护作用。例如，在转基因小鼠模型中，LXA4 能够降低 Aβ 水平并改善认知能力；混合 SPMs（RvE1、RvD1、RvD2、MaR1 和 NPD1）的鼻内注射能够挽救记忆缺陷。

此外，血液和脑脊液中的 SPM 水平与 AD 患者的认知表现相关，有望成为早期诊断 AD 的生物标志物。一些研究发现，AD 和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者的脑脊液中促分解介质的水平较低，而促炎介质的水平较高，且 SPM 的一些脂质前体与认知功能评分呈正相关。

性别差异在 AD 中的影响

性别差异在 AD 的发生发展中也起着重要作用。女性在 65 岁时患 AD 的终身风险高于男性，这可能与女性的线粒体代谢特点和雌激素水平有关。研究发现，老年女性大脑的代谢年龄比老年男性更年轻，且女性外周血单核细胞中的线粒体复合物 I、I + II 和 IV、非偶联呼吸、电子传递链（ETC）能力和 ATP 水平都高于男性。

雌激素被认为具有神经保护作用，它可以增加线粒体的生物发生和呼吸，减少脂质过氧化物的产生。然而，绝经后女性的雌激素水平下降，可能导致大脑代谢调节异常，增加患 AD 的风险。在动物模型中，卵巢切除会导致线粒体呼吸下降和 Aβ 水平增加，而雌激素治疗可以逆转这些变化。但目前关于雌激素对 AD 影响的研究尚未达成共识，仍需要进一步深入探讨。

研究总结与展望

目前，虽然对 AD 的发病机制有了更深入的了解，但对于脂质代谢、慢性炎症小胶质细胞和其吞噬反应之间的生物能量机制仍未完全明确。尽管 n-3 衍生的 SPMs 在支持小胶质细胞能量代谢和清除 Aβ 方面显示出一定的潜力，但仍需要更多的研究来评估其长期益处，以及其对 AD 患者认知功能的影响。

未来的研究可以进一步探讨 SPMs 在不同阶段 AD 患者中的作用机制，优化 SPMs 的治疗方案，并开发更有效的检测方法来监测其在体内的水平。此外，结合多组学技术，深入研究 SPMs 与 AD 相关基因和代谢通路的相互作用，将有助于发现新的治疗靶点和生物标志物，为 AD 的治疗和预防提供更有效的策略。同时，考虑到性别差异在 AD 中的影响，针对不同性别的 AD 患者制定个性化的治疗方案也将是未来研究的重要方向。