神经干细胞特异性敲除 Atg7 可缓解慢性束缚应激诱导的海马功能障碍和神经元改变

《Molecular Brain》：Neural stem cell-specific deletion of Atg7 alleviates hippocampal dysfunction and neuronal alterations induced by chronic restraint stress

为探究 NSC 池的保存能否缓解应激对海马神经元的影响，研究人员敲除 Atg7，发现可改善相关异常，意义重大。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，海马体就像一颗至关重要的 “星球”，它与我们的学习、记忆以及情绪调节紧密相连。然而，现代生活中的各种压力，就像宇宙中的 “暗物质”，不断侵蚀着海马体的正常功能。长期的心理压力会抑制成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis），这一过程的受损与许多应激相关的心理障碍息息相关。

此前研究发现，慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）会引发成年海马神经干细胞（neural stem cells，NSCs）的自噬性死亡，而 NSC 特异性敲除 Atg₇能阻止 NSCs 死亡。但 NSC 池的保存是否能缓解海马神经元的改变尚不明确。为了解开这个谜团，来自大邱庆北科学技术院（Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology，DGIST）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Brain》上，为我们理解压力与海马体之间的关系带来了新的曙光。

研究人员主要采用了基因敲除技术和行为学实验方法。通过将他莫昔芬（tamoxifen，TAM）诱导的 Cre-ERT2 与巢蛋白（Nestin）基因启动子和杂合 Atg₇ floxed（fl/+）小鼠杂交，构建了 Atg₇^NSC cKO 小鼠模型。同时，设置了仅注射 TAM 的 Nestin-Cre/ERT2 小鼠作为对照组（Ctrl）。利用 Y 迷宫测试、旷场实验（open field test，OFT）、强迫游泳测试（forced swimming test，FST）和蔗糖偏好测试（sucrose preference test，SPT）等行为学实验，评估小鼠的认知能力和情绪状态。此外，通过高尔基染色（Golgi-cox staining）观察神经元的形态变化，检测 c-Fos 表达来反映神经元的活动情况。

研究结果表明，CRS 导致小鼠体重下降，同时使对照组小鼠的总 NSCs（SOX2⁺）和增殖性 NSCs（SOX2⁺ KI67⁺）数量减少，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠的 NSC 数量保持完整，这说明敲除 Atg₇可防止 CRS 后 NSCs 死亡。在行为学测试中，CRS 使对照组小鼠出现工作记忆缺陷（Y 迷宫实验中手臂交替减少）、焦虑样行为增加（OFT 中在中心区域停留时间减少）和抑郁样行为（FST 中不动时间增加、SPT 中蔗糖偏好降低），但这些行为表型在 Atg₇^NSC cKO 小鼠中得到有效预防，表明预防 CRS 诱导的 NSCs 自噬性死亡可减轻认知缺陷和情绪失调。

进一步研究发现，CRS 使对照组小鼠 CA3 区神经元的树突棘密度显著降低，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠未出现这种萎缩现象。同时，CRS 导致对照组小鼠齿状回颗粒细胞层（granule cell layer，GCL）中 c-Fos⁺神经元数量大幅增加，而 Atg₇^NSC cKO 小鼠中则没有明显变化。这表明抑制 NSCs 中的自噬不仅能保护 NSC 池免受 CRS 的影响，还能减轻 CRS 引起的海马神经元过度激活和结构改变。

研究结论指出，在 CRS 期间维持 NSCs 可通过不依赖神经发生的方式直接调节海马功能，使海马神经元功能保持完整。这一发现揭示了 NSCs 在应对压力时对海马体的重要保护作用，为治疗应激相关的神经系统疾病提供了新的潜在靶点和理论依据，有助于开发更有效的治疗策略，改善患者的生活质量。

总之，这项研究深入探讨了压力、NSCs 和海马体之间的关系，为我们理解大脑在应激状态下的变化提供了重要线索，也为未来的研究和治疗指明了方向。