B 细胞与 HER2 阳性导管原位癌能量代谢的奥秘：空间组学揭示乳腺癌进展新机制

《Breast Cancer Research》：B cells and energy metabolism in HER2-positive DCIS: insights into breast cancer progression from spatial-omics analyses

为探究 HER2 阳性导管原位癌（DCIS）进展机制，研究人员利用空间转录组学，发现 B 细胞或有保护作用，该成果有助于理解乳腺癌进展。

　　在乳腺癌的发展进程中，导管原位癌（DCIS）向浸润性乳腺癌的转变是极为关键的一步，对患者的预后有着重大影响。然而，这一转变的具体机制却如同迷雾一般，笼罩在科研人员的心头。DCIS 阶段的癌细胞被限制在乳腺导管内，通常被认为是相对惰性的，临床管理难度较小，预后良好。但令人困惑的是，并非所有的 DCIS 都会发展成浸润性癌，这意味着大量 DCIS 患者可能存在过度治疗的情况。更棘手的是，目前还没有足够有效的生物标志物来预测 DCIS 的浸润潜能。HER2 阳性的 DCIS 在所有 DCIS 病例中占比颇高，但其侵袭性却比 HER2 阳性的浸润性乳腺癌要低，这背后的原因复杂多样，免疫细胞的作用尤其引人关注。为了揭开这些谜团，来自挪威奥斯陆大学医院癌症遗传学系等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Breast Cancer Research》上。

研究人员主要运用了空间转录组学、免疫组化、RNA 测序等技术。样本来源于奥斯陆大学医院和意大利米兰国家肿瘤研究所的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块，涉及 8 例 HER2 阳性的 3 级纯 DCIS 肿瘤和 8 例伴有 DCIS 的浸润性乳腺癌（混合浸润性肿瘤）。

研究结果如下：

1. 低肿瘤内异质性：通过对癌细胞和基质细胞基因表达的层次聚类分析以及主成分分析发现，HER2 阳性 DCIS 和混合浸润性乳腺癌的肿瘤内异质性较低，同一患者的癌细胞段会聚集在一起，混合浸润性肿瘤中来自 DCIS 和浸润区域的癌细胞段也会聚集，基质细胞段则主要依据组织类型和样本 ID 进行分组。
2. DCIS 的代谢特征：对比 DCIS 和浸润区域癌细胞段的基因表达，发现浸润性癌细胞段中与上皮 - 间质转化（EMT）相关的基因集富集，而 DCIS 癌细胞段中糖酵解和氧化磷酸化等能量代谢相关的基因集富集，表明 DCIS 癌细胞的代谢活性更高。
3. 免疫细胞差异：DCIS 病灶周围的免疫细胞数量明显多于浸润性肿瘤区域，且免疫细胞组成也有所不同。DCIS 中 B 细胞、调节性 T 细胞和 CD4⁺T 细胞的估计丰度更高，而浸润性肿瘤区域的巨噬细胞丰度更高。免疫组化结果也证实了 B 细胞丰度的差异。
4. B 细胞相关机制：研究发现，DCIS 中 B 细胞的聚集与基质细胞表达的趋化因子 CCL19、CCL21 和 CXCL13 呈正相关，这些趋化因子在 DCIS 基质区域高表达。同时，DCIS 癌细胞的代谢活性与 B 细胞丰度相关，如 MTORC1 信号通路、氧化磷酸化和糖酵解等代谢途径与 B 细胞丰度呈正相关，而 WNT/β - 连环蛋白信号通路和 G2M 检查点信号通路则与 B 细胞丰度呈负相关。

研究结论和讨论部分指出，本研究利用空间组学技术，深入探究了 HER2 阳性 DCIS 的基因表达谱和免疫微环境。研究结果表明，B 细胞在 HER2 阳性 DCIS 进展为浸润性乳腺癌的过程中可能发挥着保护作用，DCIS 癌细胞的高代谢活性以及基质细胞产生的趋化因子共同影响着免疫微环境。不过，研究也存在一定的局限性，样本数量较少，且缺乏患者的随访数据，DCIS 和浸润性癌细胞生长模式的差异可能影响研究结果等。但总体而言，该研究为理解 HER2 阳性乳腺癌的进展提供了新的视角，为未来的临床治疗和生物标志物研究奠定了重要基础。