NK 细胞免疫化疗：为高级别胶质瘤治疗开启新希望

《Acta Neuropathologica Communications》：Curative timed NK cell-based immunochemotherapy aborts brain tumour recurrence driven by mesenchymal glioma stem cells

研究针对高级别胶质瘤（HGG）复发难题，探究 NK 细胞免疫疗法，发现可抑制间充质胶质瘤干细胞驱动的肿瘤复发。

　　高级别胶质瘤（High grade glioma，HGG）是一类极为棘手的原发性脑恶性肿瘤，犹如隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着患者的生命健康。尽管手术、放疗和替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗等手段已应用多年，但患者的总体生存率仍不容乐观，疾病复发几乎难以避免。这是因为肿瘤起始的胶质瘤干细胞（Glioma stem cells，GSCs）在治疗后依旧存活并不断增殖，成为疾病复发的 “根源”。而且，HGG 微环境中免疫效应细胞稀缺，使得免疫系统难以发挥有效的抗肿瘤作用，仿佛肿瘤为自己披上了一层 “免疫豁免” 的外衣。在这样的困境下，研究人员迫切需要寻找新的治疗策略，打破僵局，为患者带来新的希望。

来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所等机构的研究人员勇挑重担，针对这一难题展开了深入研究。他们聚焦于自然杀伤（Natural killer，NK）细胞在 HGG 治疗中的作用，试图探索能否利用 NK 细胞增强机体的天然免疫，从而控制 HGG 疾病的进展。研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上，为 HGG 的治疗开辟了新的方向。

研究人员开展了一系列实验。在细胞实验方面，对多种患者来源的 GSCs 进行培养和分析；在动物实验方面，构建了皮下和颅内异种移植模型。同时，运用转录组分析技术，研究不同 GSCs 亚型的基因表达特征；采用流式细胞术，检测细胞表面分子的表达情况；还通过生物发光（Bioluminescence，BLI）等实验方法，评估 NK 细胞的杀伤活性和肿瘤的生长情况。

研究结果如下：

1. GSCs 亚型对 NK 细胞敏感性差异：研究发现，间充质型 GSCs（MES - GSCs）与前神经型 GSCs（PN - GSCs）在 NK 细胞配体表达上存在显著差异。MES - GSCs 表达更多的 NK 细胞激活配体，如 MICA、MICB、ULBP1 和 ULBP2 等，这使得 MES - GSCs 在体外对 NK 细胞介导的杀伤更为敏感。而 PN - GSCs 则对 NK 细胞的杀伤作用不敏感12。
2. 体内实验验证 NK 细胞作用：在体内实验中，研究人员发现，在 NK 细胞功能正常的小鼠中，TMZ 治疗后，MES - GSCs 驱动的肿瘤复发得到有效抑制，小鼠长期存活；而在 NK 细胞缺陷的小鼠中，肿瘤依然复发。这表明 NK 细胞在体内能够有效清除 TMZ 治疗后残留的 MES - GSCs，防止肿瘤复发34。
3. 颅内免疫疗法效果显著：进一步研究发现，直接进行颅内免疫疗法，在 TMZ 治疗后注射人 NK 样细胞系 NK92MI，能够显著改变 MES - GSCs 肿瘤的自然病程，实现肿瘤消退和长期存活。即使是经过致死性照射的 NK92MI - IR 细胞，与 TMZ 联合使用，也能有效防止肿瘤复发56。
4. 治疗时间窗口的重要性：研究还指出，NK 细胞治疗的效果与治疗时间密切相关。只有在 TMZ 治疗后的特定时间窗口内进行 NK 细胞治疗，才能有效抑制肿瘤复发。若治疗时间延迟，肿瘤细胞会重新增殖并产生耐药性，导致 NK 细胞治疗效果大打折扣78。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了在由 MES - GSCs 驱动的脑肿瘤中，TMZ 化疗后存在一个治疗 “机会窗口”。在此期间，通过自发流入或治疗性递送 NK 细胞，能够有效阻止疾病复发，显著延长荷瘤小鼠的生存期。这一发现为 HGG 的治疗提供了新的思路和潜在策略，让人们看到了战胜 HGG 的希望。不过，目前仍有一些问题需要进一步探索，例如部分 GBM 患者对 TMZ 存在原发性耐药，个体肿瘤中可能同时存在多种 GSCs 亚型等。未来的研究可以针对这些问题深入开展，不断完善治疗方案，为更多 HGG 患者带来生存的曙光。