儿童低磷性佝偻病长期使用阿法骨化醇治疗的安全性与有效性研究

《Italian Journal of Pediatrics》：Safety and efficacy of long term asfotase alfa treatment in childhood hypophosphatasia

研究人员针对儿童低磷性佝偻病（HPP），开展阿法骨化醇治疗研究，证实其安全有效。

　　低磷性佝偻病（Hypophosphatasia，HPP）是一种较为罕见的遗传性疾病，它就像一个隐藏在孩子成长道路上的 “小怪兽”，悄悄影响着孩子们的健康。这种疾病是由于组织非特异性碱性磷酸酶（Tissue-non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）缺乏导致的，而这又和 ALPL 基因功能缺失变异有关。

孩子们一旦患上 HPP，症状可谓多种多样。有的孩子会出现骨骼畸形，小小的身体承受着不该有的弯曲和变形；有的孩子骨头变得很脆弱，轻轻一碰就可能骨折；还有的孩子会过早地失去乳牙，影响咀嚼和美观。更严重的是，有些孩子还会伴有肌肉无力，连简单的走路、玩耍都变得困难，甚至可能出现神经系统问题。然而，由于 HPP 的症状复杂多变，不同孩子的表现差异很大，而且目前对这种疾病的研究还不够深入，导致在诊断和治疗方面存在诸多困难。过去，临床上对儿童 HPP 的认识不足，误诊、漏诊情况时有发生，很多孩子不能及时得到有效的治疗，这给他们的成长带来了极大的困扰。

为了攻克这些难题，来自意大利的研究人员开展了一项关于儿童 HPP 的研究。他们对一名 15 个月大的女孩进行了详细的观察和研究，这个女孩表现出进行性 “膝外翻” 和突然跛行的症状。研究人员通过一系列的检查和分析，最终发现她患有儿童 HPP，并且携带两个之前未曾同时在复合杂合状态下被描述过的 ALPL 变异：错义变异 c.571G>A，p.(Glu191Lys) 和移码缺失 c.963delG；p.(Lys322Argfs*44) 。

研究人员给这个女孩使用了人重组 TNSALP（阿法骨化醇，asfotase alpha，Strensiq?）进行治疗，并对她进行了长达 6 年的随访。结果令人欣喜，阿法骨化醇治疗不仅使女孩的症状得到了快速改善，而且在长期随访过程中，没有出现明显的副作用，女孩对药物的耐受性良好。这一研究成果发表在《Italian Journal of Pediatrics》上，为儿童 HPP 的治疗提供了重要的参考依据。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因检测技术，利用桑格测序法（Sanger sequencing method）对患儿及其父母进行基因检测，确定 ALPL 基因变异情况；其次是实验室生化检测，测定患儿血液中的碱性磷酸酶（ALP）、血清磷、维生素 B₆等指标；另外，还多次进行 X 线检查，通过拍摄双膝关节及下肢 X 线片，观察骨骼畸形及病变的改善情况 。

下面我们来详细看看研究结果：

• 病例介绍：15 个月大女孩因进行性双侧 “膝外翻” 且近期出现跛行就诊。她生长发育正常，家族史无异常。体格检查未发现关节肿胀等异常，血液常规、肝肾功能、甲状腺功能等检查均正常，但血清磷升高，ALP 低于正常范围，维生素 B₆（PLP）显著增加。双膝关节 X 线证实双侧外翻畸形，还有典型的中央干骺端透亮区等病变。基因检测发现两个 ALPL 变异，分别来自父母 。
• 治疗过程及效果：女孩 18 个月大时开始使用阿法骨化醇治疗，剂量为 2mg/kg，每周 3 次。治疗后血清磷和 ALP 水平恢复正常。6 个月后下肢 X 线显示溶骨性稀疏区域几乎完全消失，膝外翻明显改善。7 岁时随访 X 线显示胫骨骨干有 “弯曲” 外观，但无局部形态结构变化。治疗期间女孩未出现其他骨骼、神经发育、牙齿或生长方面的异常 。

研究结论和讨论部分具有重要意义。HPP 是一种临床和遗传背景都非常复杂的罕见病，不同类型的 HPP 发病年龄和症状严重程度差异很大。在这个病例中，女孩携带的两个 ALPL 变异虽之前有单独报道，但从未在复合杂合状态下被发现。令人惊讶的是，携带相同变异的父母却完全没有症状。而阿法骨化醇治疗儿童 HPP 效果显著，经过 6 年长期随访，证实了其安全性和良好的耐受性。这一研究结果提示儿科医生，对于有疑似 HPP 临床表现的儿童，应考虑到这种疾病的可能性，尽早进行相关检查，以便及时诊断并给予安全有效的治疗，从而改善患儿的生活质量，为他们的健康成长保驾护航。