综述：体育锻炼对骨骼肌、大脑和心脏的表观遗传修饰

《Epigenetics & Chromatin》：Physical exercise and epigenetic modifications in skeletal muscle, brain, and heart

这篇综述聚焦体育锻炼对骨骼肌、大脑和心脏表观遗传修饰的影响，揭示其健康促进机制。

　　

体育锻炼与表观遗传修饰的关联研究进展

在生命科学和健康医学领域，许多疾病的发生发展与遗传易感性和出生后环境暴露的动态相互作用密切相关。近年来，表观遗传修饰作为连接遗传信息与环境因素的重要纽带，在疾病的发生发展过程中扮演着关键角色。体育锻炼作为一种外部环境刺激，对主要的表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、RNA 甲基化和非编码 RNA，有着显著影响，进而在多种人类疾病的发病机制中发挥重要作用。深入探究体育锻炼影响人体健康的表观遗传分子机制，有助于我们更好地理解其改善生理功能、降低疾病风险的原理，为将体育锻炼作为一种非药物干预手段应用于疾病预防和治疗奠定坚实的理论基础。

表观遗传变化概述

DNA 甲基化

DNA 甲基化是在 DNA 甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）的甲基基团转移到胞嘧啶碱基上，主要发生在胞嘧啶 - 磷酸 - 鸟嘌呤（CpG）位点。人类基因组编码 5 种主要的 DNMTs，其中 DNMT1 主要负责在 DNA 复制过程中维持甲基化模式，确保甲基化标记的遗传；DNMT3A 和 DNMT3B 则介导从头甲基化，在发育过程和应对环境刺激时建立新的甲基化模式。DNA 甲基化产生如 5 - 甲基胞嘧啶（m⁵C）、N⁴ - 甲基胞嘧啶（m⁴C）和 N⁶ - 甲基腺嘌呤（m⁶A）等产物，m⁵C 在真核生物中最为常见和稳定。它是一个可逆过程，由诸如十一 - 易位（TET）脱甲基酶等酶参与调控。DNA 甲基化对基因表达的影响因位点和环境而异，既可以抑制转录，也能在特定情况下激活转录。DNA 甲基化在众多生物学过程中不可或缺，包括基因表达调控、基因组印记、胚胎发育以及基因组稳定性的维持。其模式的失调与多种疾病相关，如神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。体育锻炼与人类 DNA 整体甲基化状态的改变有关，可能有助于维持基因组稳定性，还能在老年人类骨骼肌中引发基因特异性的甲基化变化，主要涉及代谢途径、炎症反应和氧化应激相关基因。

组蛋白修饰

组蛋白修饰是对组蛋白蛋白质进行的一系列化学改变，对于基因表达的动态调节至关重要。常见的组蛋白修饰类型包括乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化，分别由组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白甲基转移酶（HMTs）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白去甲基化酶（HDMs）等酶进行调控。这些修饰共同构成了 “组蛋白密码”，是细胞用于调节基因表达的复杂且动态的调控语言。其特定模式受到多种细胞信号和环境线索的调节，在发育编程、细胞分化和对外界刺激的适应等基本生物学过程中发挥重要作用。组蛋白修饰调节的紊乱与多种疾病相关，如心血管疾病、神经系统疾病和癌症。体育锻炼与组蛋白修饰之间的关系较为复杂，研究表明锻炼可能会调节这些表观遗传标记。例如，运动可使大鼠海马体中 HATs 的活性升高，同时降低 HDACs 的活性，有利于组蛋白乙酰化；运动强度增加产生的某些代谢副产物，如乳酸，可抑制 HDAC 活性，促进基因表达。

RNA 甲基化

RNA 甲基化是一种关键的转录后修饰，通过在特定的 RNA 核苷酸上添加甲基基团，对 RNA 的稳定性、剪接、翻译效率以及与其他细胞成分的相互作用能力产生显著影响，在基因表达和细胞过程的各个阶段都发挥着重要作用。主要的 RNA 甲基化类型包括 m⁵C、m⁶A、N¹ - 甲基腺苷（m¹A）和 7 - 甲基鸟苷（m⁷G）等，每种类型对 RNA 功能和细胞结果都有独特影响。这些甲基化过程由特定的酶催化，形成一个动态可逆的系统。m⁶A 作为一种普遍存在的 RNA 甲基化形式，在众多生理过程中扮演重要角色，其调控异常与精神疾病、代谢疾病和癌症相关。体育锻炼可改变 mRNA 转录本中的 m⁶A 修饰模式，进而影响 mRNA 代谢的关键方面，促进适应性细胞反应，增强代谢和整体性能。

非编码 RNA

非编码 RNA（ncRNAs）是一类不编码蛋白质，但在基因表达调控中发挥重要作用的 RNA 分子，包括微小 RNA（miRNAs）、长链非编码 RNA（lncRNAs）和环状 RNA（circRNAs）等。miRNAs 通常作为转录后调节因子，通过与靶信使 RNA（mRNAs）的 3’非翻译区（UTR）、5’UTR 或编码序列结合，导致 mRNA 降解或翻译抑制。体育锻炼可影响 miRNAs 的表达谱，进而影响肌肉适应、代谢调节和炎症反应。lncRNAs 通过染色质重塑、转录调控和与其他分子相互作用来调节基因表达，体育锻炼与参与肌肉发育、代谢稳态和心血管功能的特定 lncRNAs 表达变化相关。circRNAs 具有环状结构，可作为 miRNA 海绵，阻止 miRNAs 与靶 mRNAs 相互作用。研究发现，体育锻炼可诱导人类和动物骨骼肌、大脑和心脏中 circRNAs 表达发生变化，可能通过调节 miRNAs 活性及其下游靶点发挥有益作用。

体育锻炼对特定组织表观遗传变化的影响

体育锻炼对人体具有深远影响，其诱导的表观遗传变化在不同组织中呈现出特异性，对维持各组织的正常功能和预防疾病具有重要意义。

在骨骼肌中

体育锻炼对骨骼肌的影响显著，通过诱导表观遗传变化，影响基因表达，进而调节代谢和肌肉功能。运动可导致骨骼肌中关键代谢基因启动子的 DNA 低甲基化，如过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ 共激活因子 1α（PGC1α）、过氧化物酶体增殖物激活受体 - δ（PPAR - δ）和丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）等基因的启动子区域在急性运动后会发生低甲基化。此外，急性有氧运动，尤其是高强度运动，可促进 NR4A3 和血管内皮生长因子 A（VEGFA）等基因的低甲基化；抗阻运动和高强度间歇训练（HIIT）则会诱导肌源性调节因子（如 MYOD1、MYF5 和 MYF6）的 DNA 去甲基化。长期坚持体育锻炼，如终身运动的健康老年男性，其与代谢、肌生成、收缩特性和氧化应激相关基因的启动子区域会出现低甲基化，表明持续的体育活动可能通过表观遗传 “记忆” 维持骨骼肌功能。

在调节骨骼肌葡萄糖稳态方面，体育锻炼部分通过组蛋白修饰来调控关键基因的表达。葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）是促进葡萄糖进入肌肉细胞的关键蛋白，运动可通过促进 GLUT4 启动子上 MEF2 结合域的组蛋白 H3 高乙酰化来上调其表达。这一过程涉及到 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）和钙 - 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII）等关键信号分子的激活。运动时，AMP/ATP 比值增加激活 AMPK，肌肉收缩使细胞内钙水平升高激活 CaMKII，二者共同作用使 IIa 类 HDACs（如 HDAC4 和 HDAC5）磷酸化并促进其核输出。HDAC5 从细胞核中输出后，MEF2A 与 GLUT4 启动子的结合增加，增强了组蛋白 H3 在该位点的乙酰化，从而促进 GLUT4 表达，改善葡萄糖摄取。

骨骼肌中存在一类特异性表达且具有功能的 miRNAs，称为 myomiRs，包括 miR - 1、miR - 133a、miR - 133b 等。不同类型、强度和持续时间的运动可影响 myomiRs 的表达模式。例如，急性耐力运动可上调 miR - 1、miR - 133a、miR - 486 和 miR - 133b 等，分别与肌肉分化、代谢、应激反应和葡萄糖转运相关；而 miR - 23 的表达在急性运动后会下调，可能有助于肌肉重塑和适应。此外，miRNAs 的表达谱还与训练状态相关，有望作为训练适应和运动表现的生物标志物。

在大脑中

大量研究表明，体育锻炼能够重塑大脑的甲基化模式，调节维持大脑健康和运动功能所需的基因转录。例如，脊髓损伤的大鼠进行 12 周的跑步机运动后，大脑运动皮层中与 DNA 甲基化和羟甲基化相关的基因和通路被激活；强迫跑步的小鼠可减轻辐射诱导的认知功能障碍，这与海马体中 Tet2 含量增加以及脑源性神经营养因子（BDNF）基因启动子区域 5hmC 水平升高有关。运动还能通过 DNA 去甲基化上调海马体中 Bdnf 的表达，显著降低其外显子 IV 启动子区域特定 CpG 位点的甲基化水平。另外，游泳可增强大鼠海马体、皮层和下丘脑等脑区的 DNA 甲基化，表明运动能调节大脑对压力的反应；Agouti 相关肽（AgRP）神经元中的 DNA 甲基化可调节自愿体育活动，进一步凸显了表观遗传修饰在运动行为和代谢过程中的重要作用。

体育锻炼诱导的海马体组蛋白乙酰化修饰可改善抑郁和认知功能障碍。运动过程中产生的酮体，尤其是 D - β - 羟基丁酸（DBHB），可穿过血脑屏障影响海马体中的组蛋白乙酰化。DBHB 水平升高会减少 HDAC2 和 HDAC3 等与 Bdnf 基因启动子区域的结合，增加组蛋白 H3 的乙酰化，促进 Bdnf 表达。游泳可通过增强海马体中 H3K9、H4K5 和 H4K12 赖氨酸位点的组蛋白乙酰化，增加 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）结合蛋白（CBP）的表达，减轻异氟烷诱导的神经认知缺陷。有氧运动还能对抗与年龄相关的海马体 Bdnf 启动子区域 H3K4me3 等组蛋白修饰的下降，以及调节 cFos 启动子区域的 H3K9ac 或 H3K4me3，增强转录，改善认知功能。不同频率、强度和类型的运动对 HAT 和 HDAC 活性的影响各异，这为通过定制运动方案优化大脑健康提供了思路。

运动对大脑 RNA 修饰，尤其是 m⁶A 的影响是一个新兴研究领域，对大脑健康和功能具有重要意义。长期运动训练可降低小鼠下丘脑和海马体中脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）的表达，增加 m⁶A 标记的转录本。运动还能通过增强肝脏中 SAM 的生物合成，增加皮层中的 m⁶A 甲基化，稳定皮层回路，减少小鼠的焦虑样行为。

体育锻炼的神经保护和认知增强作用与 miRNAs 密切相关。在阿尔茨海默病患者中，运动可升高 miR148a - 3p 水平，减轻炎症反应，改善记忆功能障碍和认知能力下降；运动还能下调 miR - 135a，促进神经发生；上调 miR - 137，通过增加海马体中 miR - 137 启动子区域的 5hmC 水平，增强神经发生和记忆功能。此外，运动还可影响海马体中 miRNA - mRNA 调控网络，上调与认知功能相关的基因，改善认知能力。

在心脏中

运动、DNA 甲基化与心脏健康之间的关系复杂且多面，目前仍在深入研究中。虽然直接证明运动对心脏 DNA 甲基化变化的证据有限，但其他组织的研究表明，运动诱导的表观遗传修饰可能对心血管系统有益。例如，凋亡相关斑点样蛋白含半胱天冬酶募集结构域（ASC）基因的甲基化状态在运动的抗炎作用中发挥重要作用。ASC 是炎症小体的关键组成部分，与多种心脏疾病，如心力衰竭密切相关。年龄增长会导致 ASC 基因甲基化水平下降，引发全身炎症增加，而长期适度运动可维持 ASC 基因特定 CpG 位点的甲基化水平，减少促炎细胞因子的过度分泌，从而促进心血管健康，减轻与年龄相关的炎症。

体育锻炼可通过调节组蛋白修饰，尤其是组蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡，来调节心脏功能。研究发现，HDAC4 的 N 末端片段（HDAC4 - NT）在心脏中具有保护作用，心力衰竭患者心脏中 HDAC4 - NT 水平较健康人降低。运动可增强 HDAC4 - NT 水平，抑制 Nr4a1 依赖的己糖胺生物合成途径（HBP），发挥心脏保护作用。在糖尿病心脏中，运动通过增加 O - 连接的 β - N - 乙酰葡糖胺（O - GlcNAc）水平，增强 mSin3A/HDAC1/HDAC2 复合物与 O - 连接的 β - N - 乙酰葡糖胺转移酶（OGT）的相互作用，调节 HDAC 活性，减轻糖尿病心脏肥大。此外，运动时心肌 AMPK 激活，使 HDAC4 磷酸化，减弱其对心肌增强因子 2a（MEF2a）的抑制作用，增加葡萄糖转运蛋白 1（Glut1）基因启动子区域组蛋白 H3K9 的乙酰化水平，上调 Glut1 表达，改善心力衰竭小鼠的心脏功能和葡萄糖代谢。

运动可显著调节心脏组织中 miRNAs 的表达，促进心脏功能的有益适应。例如，有氧运动后，人和大鼠心脏中的 miR - 1 表达上调，增强心脏收缩力，促进心脏结构和功能重塑；耐力运动如马拉松可使 miR133a 水平升高，运动训练可通过调节 miR133a 改善糖尿病诱导的心脏损伤；miR - 21 在多种运动形式后表达上调，可下调程序性细胞死亡蛋白 4（PDCD4），减轻细胞凋亡，改善脂质代谢，对心力衰竭和高血脂等疾病有益；长期运动还可使一种新型外泌体 miR - 342 - 5p 表达上调，通过外泌体运输到心脏，保护心肌细胞免受凋亡，减轻缺血 / 再灌注损伤。

结论

综上所述，体育锻炼在调节表观基因组方面发挥着关键作用，对骨骼肌、大脑和心脏组织产生深远影响。通过诱导 DNA 甲基化、组蛋白修饰、RNA 甲基化和非编码 RNA 表达的改变，体育锻炼可调节组织特异性基因表达，促进代谢调节、认知功能改善和心血管健康维护等生理适应。然而，目前虽然已明确体育锻炼诱导的表观遗传变化与健康结果之间存在关联，但这些反应的因果关系和个体差异仍有待进一步研究。未来的研究应聚焦于阐明这些表观遗传修饰与健康结果之间的分子通路，借助纵向研究和先进的基因组技术，全面深入地了解体育锻炼诱导的表观遗传变化在整个生命周期中的动态过程。同时，还需深入探究运动方式、强度和持续时间等因素与个体遗传和表观遗传特征之间的相互作用，以实现运动干预的个性化，充分发挥体育锻炼在促进健康和预防疾病方面的潜力，为未来的预防性医疗提供新的策略和方法。