综述：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法中强直性信号的关键作用

《Frontiers of Medicine》：Tonic signaling in CAR-T therapy: the lever long enough to move the planet

CAR-T 疗法在血液恶性肿瘤治疗效果显著，但治疗实体瘤面临挑战，本文聚焦强直性信号。

　　

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法中强直性信号的关键作用

一、CAR-T 疗法概述

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面展现出了卓越的疗效。通过基因工程技术，将能够识别肿瘤特异性抗原的单链抗体片段与 T 细胞的激活和信号传导结构域相连接，构建出 CAR。这些经过改造的 CAR - T 细胞被回输到患者体内后，能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，进而激活 T 细胞的免疫反应，对肿瘤细胞进行杀伤。这一疗法为众多血液恶性肿瘤患者带来了新的希望，显著改善了他们的生存状况和预后。

随着研究的不断深入，CAR - T 疗法的应用范围也在逐渐扩大。如今，它已不再局限于血液恶性肿瘤的治疗，正积极向其他领域拓展，比如自身免疫性疾病、纤维化疾病、衰老相关疾病以及病毒感染性疾病等。在自身免疫性疾病中，CAR - T 细胞可以通过精准地靶向攻击异常活化的免疫细胞，调节免疫系统的平衡，从而缓解疾病症状；在纤维化疾病的治疗中，有望通过 CAR - T 细胞对纤维化相关细胞的作用，抑制纤维化进程，促进组织修复；对于衰老相关疾病，CAR - T 疗法或许能清除体内衰老细胞，延缓机体衰老；在病毒感染性疾病方面，CAR - T 细胞能够特异性地识别并清除被病毒感染的细胞，增强机体的抗病毒能力。

二、CAR-T 疗法治疗实体瘤面临的挑战

尽管 CAR - T 疗法在血液恶性肿瘤治疗中成绩斐然，但在治疗实体瘤时却遭遇了诸多困境。首先是物理屏障的阻碍，实体瘤往往具有复杂的组织结构，肿瘤细胞被包裹在致密的细胞外基质中，周围还存在着丰富的血管和结缔组织。这些结构就像一道道坚固的防线，使得 CAR - T 细胞难以接近肿瘤细胞，无法有效地发挥作用。

肿瘤异质性也是一个棘手的问题。实体瘤中的肿瘤细胞在基因、表型和功能等方面存在很大差异，不同肿瘤细胞表面的抗原表达水平和种类各不相同。这就导致 CAR - T 细胞可能只能识别和杀伤部分肿瘤细胞，而对其他肿瘤细胞无能为力，从而影响治疗效果。

CAR - T 细胞在体内的持久性较差。进入体内后，受到多种因素的影响，CAR - T 细胞的增殖能力有限，存活时间较短。这使得它们无法长期持续地对肿瘤细胞进行攻击，难以达到理想的治疗效果。

T 细胞耗竭也是 CAR - T 疗法治疗实体瘤时面临的一大难题。在肿瘤微环境中，存在着多种抑制性信号，如免疫检查点分子的高表达、细胞因子的失衡等。这些因素会导致 CAR - T 细胞逐渐失去活性，进入耗竭状态，无法有效地发挥免疫杀伤功能。

三、强直性信号的定义与作用

强直性信号（tonic signaling）是一种在天然和工程化抗原受体上都存在的低水平组成性信号，即使在没有抗原刺激的情况下也会发生。它在免疫细胞的生命活动中扮演着至关重要的角色。

在免疫细胞稳态调节方面，强直性信号有助于维持免疫细胞的正常数量和功能。它能够调节免疫细胞的存活、增殖和分化，确保免疫系统的稳定。当强直性信号缺失或异常时，免疫细胞的稳态会受到破坏，可能导致免疫功能紊乱。

对于免疫细胞的耗竭，强直性信号也有着重要的影响。适度的强直性信号可以维持免疫细胞的活性，但当信号过强时，会促使免疫细胞进入耗竭状态。这就像是一把双刃剑，需要精确地调控。

在免疫细胞的持久性方面，强直性信号同样发挥着关键作用。较弱的强直性信号可能会导致免疫细胞的增殖和存活能力下降，使其在体内难以长期维持；而适当强度的强直性信号则有助于增强免疫细胞的持久性，使其能够持续发挥作用。

此外，强直性信号还与免疫细胞的效应功能密切相关。它可以调节免疫细胞分泌细胞因子、杀伤靶细胞等功能，影响免疫反应的强度和效果。

四、“峰值理论” 与 CAR-T 细胞功能

“峰值理论” 指出，对于 CAR - T 细胞的功能而言，存在一个最佳的强直性信号水平。当强直性信号较弱时，CAR - T 细胞的增殖能力不足，在体内的持久性较差，无法有效地对肿瘤细胞进行持续攻击。这就好比士兵数量不足且耐力不够，难以在战场上取得胜利。

相反，如果强直性信号过强，CAR - T 细胞会更容易进入耗竭状态。虽然初期可能会有较强的免疫反应，但随着时间的推移，细胞会逐渐失去活性，无法继续发挥作用。这就如同士兵在战场上过度疲劳，最终丧失战斗力。

因此，找到并维持这个最佳的强直性信号水平，对于优化 CAR - T 细胞疗法的疗效至关重要。只有在合适的强直性信号强度下，CAR - T 细胞才能既保持良好的增殖和持久能力，又能有效地发挥免疫杀伤功能，实现对肿瘤细胞的精准打击。

五、强直性信号的作用机制研究进展

近年来，科学家们在强直性信号的作用机制研究方面取得了不少进展。研究发现，强直性信号的传导涉及多个信号通路的相互作用。例如，在 T 细胞中，TCR（T 细胞受体）相关的信号通路与强直性信号密切相关。TCR 的组成性激活会引发一系列的信号级联反应，其中一些信号分子的磷酸化状态会受到强直性信号的调节。这些信号通路的异常激活或抑制，都会影响强直性信号的强度和功能。

此外，细胞内的一些激酶和磷酸酶在强直性信号的调控中也起着关键作用。它们通过调节信号分子的磷酸化和去磷酸化过程，来控制强直性信号的传导。比如，某些激酶的过度表达可能会导致强直性信号增强，而磷酸酶的活性改变则可能会削弱强直性信号。

同时，研究还发现，细胞膜上的脂质微区对强直性信号的传导也有着重要影响。这些微区可以聚集信号分子，促进信号的传递，并且其组成和结构的变化会影响强直性信号的强度。通过对这些机制的深入研究，有助于更全面地了解强直性信号的调控方式，为后续的治疗策略开发提供理论基础。

六、微调 CAR 强直性信号的策略

为了优化 CAR - T 细胞疗法的疗效，科学家们积极探索微调 CAR 强直性信号的策略。一种方法是对 CAR 的结构进行优化设计。通过改变 CAR 的胞外结构域、跨膜结构域或胞内信号结构域，可以调节其对强直性信号的感知和传导。例如，调整单链抗体片段的亲和力，使其既能特异性地识别肿瘤抗原，又能在一定程度上控制强直性信号的强度。

另一种策略是通过基因编辑技术，调控细胞内与强直性信号相关的基因表达。比如，利用 CRISPR/Cas9 技术敲除或下调某些导致强直性信号过强的基因，或者上调那些有助于维持适当强直性信号水平的基因。这样可以从基因层面上对强直性信号进行精准调控。

此外，还可以在 CAR - T 细胞培养过程中添加特定的小分子化合物或生物制剂，来调节强直性信号。这些物质可以通过与细胞表面受体或细胞内信号分子相互作用，影响强直性信号的传导。例如，一些小分子抑制剂可以抑制特定激酶的活性，从而降低强直性信号的强度；而某些生长因子则可以增强细胞的增殖和存活能力，维持适当的强直性信号水平。

七、研究展望

对强直性信号的深入理解和精准调控，为 CAR - T 细胞疗法的进一步优化提供了新的方向。通过不断优化微调强直性信号的策略，可以提高 CAR - T 细胞在实体瘤治疗中的疗效，突破现有的治疗困境。未来，这一研究成果不仅有望推动 CAR - T 细胞疗法在更多疾病领域的应用，还可能对其他工程化免疫细胞疗法，如 CAR - NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）和 CAR - M（嵌合抗原受体巨噬细胞）产生积极影响。

在 CAR - NK 细胞疗法中，强直性信号的调控同样可能影响 NK 细胞的活性、持久性和杀伤功能。通过借鉴 CAR - T 细胞疗法中对强直性信号的研究经验，可以优化 CAR - NK 细胞的设计，提高其治疗效果。对于 CAR - M 细胞疗法，强直性信号可能在巨噬细胞的激活、吞噬功能以及免疫调节方面发挥重要作用，深入研究并调控强直性信号，有望为 CAR - M 细胞疗法带来新的突破。

总之，对 CAR - T 细胞疗法中强直性信号的研究具有广阔的前景和重要的临床意义，将为生命科学和健康医学领域带来更多的创新和发展机遇。随着研究的不断深入，相信在未来会有更多基于这一研究成果的创新疗法出现，为患者带来更多的希望。