直接口服抗凝剂（DOACs）相关出血的基因组关联研究：探索遗传因素的新发现

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Genome-wide association study of direct oral anticoagulants and their relation to bleeding

为探究药物基因组变异是否影响 DOACs 治疗时的出血风险，研究发现 BAIAP2L2 等基因或与之有关。

　　在现代医学的抗凝治疗领域，直接口服抗凝剂（Direct Oral Anticoagulants，DOACs）如利伐沙班、阿哌沙班和达比加群，是预防和治疗成人血栓栓塞事件的 “得力干将”。然而，即便按照推荐剂量使用，部分患者仍会 “遭遇” 血栓栓塞事件或出血问题。已知的出血风险因素，像肝肾功能受损、联合使用相互作用的药物、低体重和高龄等，并不能完全解释这种个体差异。而且，药物基因组学在解释 DOACs 反应个体差异和药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）方面虽有潜力，但相关研究却十分有限，尤其是针对遗传变异与出血风险关系的全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，GWAS），此前几乎是空白。因此，为了填补这一空白，深入了解遗传因素在 DOACs 治疗出血风险中的作用，来自瑞典的研究人员开展了一项重要研究。这项研究成果发表在《European Journal of Clinical Pharmacology》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员为了开展此项研究，进行了多方面的准备。在样本选择上，从瑞典医疗产品管理局收到的出血报告以及广告招募中筛选出 129 例患者作为病例组，这些患者在接受 DOACs 治疗时出现了出血症状。同时，选取了 4891 名来自瑞典双胞胎基因生物库的个体作为人群对照组，还挑选了 353 名匹配 DOACs 暴露的个体作为另一对照组。在技术方法上，运用了全基因组阵列数据和质量控制技术，从外周静脉血中提取 DNA，病例组和对照组分别采用不同的基因分型芯片进行检测，之后经过一系列严格的数据质量控制和处理，最终得到可用的基因数据。在统计分析方面，使用 SAIGE 软件进行各种分析，并针对不同类型的分析设定了相应的显著性水平，以此来确保研究结果的可靠性。

下面来看看具体的研究结果：

• 全基因组关联分析：当使用全部病例和对照的完整数据集时，没有遗传标记达到显著性阈值。但当将病例与匹配 DOACs 治疗的对照进行比较时，位于 22 号染色体上的 BAR/IMD 结构域包含衔接蛋白 2 样 2（BAIAP2L2）基因中的一个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）——rs142001534，成功通过了显著性阈值。在分析仅患有严重或临床相关非严重（Clinically Relevant Non-Major，CRNM）出血的病例时，也得到了相同的结果，但在其他亚组分析中却未出现。
• 候选变异分析：CYP3A5 基因编码一种功能性细胞色素 P450 3A5 酶，其候选变异 rs776746A 在除达比加群治疗亚组外的所有候选变异分析中，均与出血显著相关。其中，在接受 Xa 因子抑制剂治疗且出现严重出血的病例与匹配对照的比较中，关联最为强烈。而此前与阿哌沙班暴露增加相关的 rs2231142 变异，在本次研究中与出血存在名义上的关联。
• 候选基因集分析：位于 12 号染色体上的血管性血友病因子（Von Willebrand factor，VWF）基因的编码变异，在所有病例与所有人群对照的候选基因集分析中，与出血显著相关。在针对 Xa 因子抑制剂与所有对照的分析中（包括所有出血和严重或 CRNM 出血），同样如此。不过，在阿哌沙班和利伐沙班的亚组分析中，VWF 的罕见变异在两组中分布均匀，未显示出显著性。

综合研究结果和讨论部分，此次研究意义重大。研究表明，影响 BAIAP2L2、CYP3A5 和 VWF 功能的变异，可能与接受 DOACs 治疗的患者出血相关，尤其是阿哌沙班和利伐沙班。其中，BAIAP2L2 此前未被证明与出血或凝血改变有关，此次发现为研究出血机制提供了新的方向；CYP3A5 rs776746A 的关联较为复杂，虽与出血风险的关系还需进一步研究，但这一发现为后续在不同种族人群中的研究提供了思路，特别是非洲裔人群，因为他们携带功能型 “A” 等位基因的频率更高；VWF 基因变异与出血的关联，进一步证实了其在凝血过程中的重要性，即便患者没有已知的血管性血友病（von Willebrand’s disease，VWD）诊断，其罕见编码变异仍可能影响 DOACs 治疗时的出血风险。这些发现不仅有助于深入理解 DOACs 治疗出血风险的遗传机制，也为未来实现个性化抗凝治疗提供了重要的理论依据，有望通过基因检测等手段，提前评估患者出血风险，为临床合理用药提供指导 。