重大发现！新谷氨酰胺代谢相关基因特征助力宫颈癌精准诊疗

《Discover Oncology》：An innovative glutamine metabolism-related gene signature for predicting prognosis and immune landscape in cervical cancer

研究人员分析谷氨酰胺代谢相关基因，构建宫颈癌预后模型，为精准治疗提供新视角。

　　宫颈癌，作为全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤，如同隐匿在黑暗中的杀手，时刻危害着女性的生命安全。据统计，它在全球女性癌症发病率中位居第四，在 20 - 39 岁女性癌症死因中更是排名第二。人乳头瘤病毒（HPV）感染是其主要病因，然而，即便 HPV 疫苗已广泛应用，却无法消除已有的感染。当前的治疗手段，如放疗、化疗和手术，主要依赖疾病的病理阶段，一旦患者病情危急，往往会错过最佳手术时机。并且，HPV 诱发宫颈癌的精确机制至今仍未完全明晰，宫颈癌的复发率居高不下，患者的总体生存预后也不容乐观。因此，寻找新的治疗靶点对于改善患者的生存结局至关重要。

在此背景下，金华市中心医院妇产科和温州中心医院妇产科的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、Genotype - Tissue Expression（GTEx）和 Gene Expression Omnibus（GEO）等数据库获取样本的转录组数据，以此作为研究的基础数据来源。通过单变量、多变量和最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归分析来筛选预后基因，利用受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的预测准确性，还构建了列线图（nomogram）并使用校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估其准确性。同时，采用单样本基因集富集分析（ssGSEA）和 CIBERSORT 分析风险评分与免疫浸润的关系。

下面来看具体的研究结果：

1. 预后候选基因的识别与初步分析：研究人员全面分析正常和宫颈癌组织，识别出 4771 个差异表达基因（DEGs）。经过 GO 和 KEGG 富集分析，发现这些 DEGs 主要富集在细胞衰老、细胞复制和细胞周期等相关通路。进一步将 DEGs 与谷氨酰胺代谢相关基因集（GMRGs）交叉分析，确定了 239 个差异表达的谷氨酰胺代谢相关基因（DEGMRGs）。最终通过单变量回归分析，筛选出 UCP₂、LEPR、TFRC 和 RNaseH₂A 这四个候选基因。其中，UCP₂、TFRC 和 RNaseH₂A 在宫颈癌组织中显著上调，而 LEPR 则显著下调。
2. 预后风险模型的开发与评估：为提高预后候选基因识别的准确性并防止模型过拟合，研究人员运用 LASSO 回归分析进行特征选择，确定了四个预后特征基因，并构建了预后风险模型。在训练集中，该模型 1 年、3 年和 5 年生存的 AUC 值分别为 0.702、0.719 和 0.721；在验证集中，对应时间点的 AUC 值分别为 0.715、0.696 和 0.739，表明模型具有良好的预测性能。低风险组患者的总生存率明显高于高风险组。
3. 功能富集分析：通过 GSEA 进行功能富集分析发现，高风险组在细胞对氧的反应、代谢调节和翻译起始调控等生物学过程中显著富集；低风险组则在核苷酸合成和 ATP 生成等生物学过程中显著富集。此外，对两组间差异表达基因的富集分析显示，高风险组上调基因与细胞外基质相关功能有关，下调基因与细胞 - 细胞相互作用和抗原受体介导的信号传导等过程有关。
4. 特征基因的单基因富集分析：单基因富集分析表明，LEPR 与细胞周期和有丝分裂细胞周期呈显著负相关；RNaseH₂A 和 TFRC 与细胞周期和有丝分裂细胞周期呈显著正相关；UCP₂与抗原加工和反应途径以及癌基因相关途径呈显著正相关，与蛋白酶体降解过程呈显著负相关。
5. 利用临床数据开发列线图以全面评估宫颈癌患者预后：研究人员将风险评分与临床信息结合进行单变量和多变量回归分析，发现风险评分和年龄均与预后显著相关。基于此，开发了综合列线图，校准曲线和 DCA 曲线显示该列线图具有良好的预测性能，为临床决策提供了有价值的参考。
6. 不同患者亚组生存率分析：研究人员根据年龄、病理分期、分级和 TNM 分类将患者分为不同亚组，发现低风险组患者在多个亚组中总生存率显著更高，但在部分亚组如年龄大于 65 岁、M1、III + IV 期和 T3 + T4 期患者中，无显著差异。
7. 免疫景观特征分析：通过 ssGSEA 算法评估免疫细胞浸润和免疫功能评分，发现低风险组免疫细胞浸润明显更高，尤其是 CD8⁺ T 细胞。多数免疫检查点相关基因在低风险组表达水平更高，低风险组患者的免疫表型评分（IPS）更高，可能从免疫治疗中获得更多益处。此外，特征基因与免疫细胞浸润水平存在显著相关性。
8. 肿瘤突变和药物敏感性分析：分析肿瘤突变负荷（TMB）发现，虽然两组 TMB 无显著差异，但低风险组患者可能更倾向于从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益。通过算法预测，发现高风险组对舒尼替尼和博来霉素更敏感，低风险组对丝裂霉素 C 更敏感，且部分特征基因表达与特定药物敏感性存在显著相关性。
9. 特征基因潜在转录因子（TFs）和微小 RNA（miRNA）靶基因调控网络的构建及小分子药物预测：利用在线数据库预测潜在 miRNA 和 TFs，构建了相关调控网络，并确定了与特征基因相互作用的 26 种药物。

研究结论和讨论部分指出，该研究利用 GMRGs 基因集识别出四个与宫颈癌预后相关的关键特征基因，并构建了有效的预后模型，为评估宫颈癌患者预后提供了有力工具。功能富集分析和相关网络构建，初步揭示了特征基因潜在的分子机制。然而，研究也存在一定局限性，如样本量有限且缺乏体外和体内验证。但总体而言，该研究为宫颈癌的个性化精准治疗提供了重要的理论支持，有助于推动宫颈癌治疗策略的优化和风险分层管理，在宫颈癌的诊疗领域具有重要的意义。