综述：更年期对自身免疫性和风湿性疾病的影响

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：The Impact of Menopause on Autoimmune and Rheumatic Diseases

这篇综述探讨更年期对自身免疫性和风湿性疾病的影响，为疾病管理提供依据。

　　

引言

更年期是指月经永久性停止至少 12 个月，通常发生在 45 - 55 岁，标志着卵巢功能衰退，雌激素水平下降。女性患自身免疫性和风湿性疾病的概率显著高于男性，这可能与性激素对免疫系统的影响有关。在生殖阶段，激素波动会改变这些疾病的发病率和进程，而更年期似乎是年龄与免疫功能相互作用的转折点，其引发的激素变化可能对相关疾病产生重要影响。同时，更年期和免疫 - 风湿性疾病存在一些共同症状，如关节疼痛、生活质量下降等，这也暗示了两者之间存在密切联系。

更年期时机的免疫学特征

卵巢早衰（POI）是一种更年期提前至 40 岁之前的病症，全球患病率为 3.7%。其发病机制涉及多种生理途径，遗传因素在其中起重要作用，尤其是 X 染色体缺陷。POI 患者存在免疫细胞功能障碍，例如经典单核细胞数量减少、功能受损且呈现耗竭表型；自然杀伤（NK）细胞数量减少，相关基因表达改变；B 细胞和浆细胞数量增加，自身抗体产生增强；调节性 T 细胞（Treg）减少，CD4/CD8 比值升高。此外，POI 患者常伴有多种自身免疫性疾病，如甲状腺炎、糖尿病等，这表明更年期与自身免疫之间存在紧密联系。不过，晚绝经（55 岁之后）对自身免疫性疾病的影响尚待研究，其究竟是保护因素还是风险因素仍不明确。

更年期激素变化与自身免疫的发展

性激素包括雄激素、雌激素和孕激素，它们对生殖和免疫系统具有重要调节作用。雌激素在免疫调节中研究较为深入，其主要形式雌酮和 17β - 雌二醇可进一步代谢为下游羟基化雌激素代谢物，这些代谢物能调节免疫细胞反应并诱导细胞因子产生。雌激素通过与三种受体（ERα、ERβ 和 G 蛋白偶联受体）结合，影响免疫细胞功能，调节炎症反应。其作用具有双相性，低剂量时促进炎症，高剂量时抑制炎症。

在适应性免疫方面，雌激素影响 T 细胞和 B 细胞的发育与功能。高雌激素水平会抑制胸腺 T 细胞祖细胞增殖，影响 T 细胞分化，促进 Th2 反应和 Treg 比例增加。同时，雌激素会损害 B 细胞分化，促进自身反应性 B 细胞存活，调节 B 细胞的类别转换重组，增加自身免疫疾病和 B 细胞恶性肿瘤的发生风险。

更年期时，雌激素水平下降，促性腺激素水平上升，免疫细胞呈现促炎表型，免疫衰老加剧。手术绝经导致雌激素突然缺乏，会使女性体内炎症细胞因子水平升高，向促炎免疫细胞极化，这与老年人群的现象相似。此外，绝经后女性外周血白细胞组成发生变化，中性粒细胞百分比降低，淋巴细胞百分比升高，Th1 极化增强，NK 细胞细胞毒性活性增加，Th17 细胞与 CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性 T 细胞的比例升高，B 细胞活性和抗体释放减少。

更年期对风湿性疾病发病的影响

1. 类风湿关节炎（RA）：RA 常于绝经前后被诊断，女性在绝经后发病风险增加，75 岁后男女发病比例反转。雌激素水平下降会打破免疫平衡，使具有遗传易感性（如携带 HLA - DRB1 “共享表位” 等基因）的女性更易发病。绝经后，特定 CD4⁺T 淋巴细胞亚群（如 Th17 细胞）增加，Th17/Treg 失衡，释放炎症细胞因子，刺激自身反应性 B 细胞，促进 RA 发病。此外，雌激素影响自身抗体糖基化，绝经后 RA 自身抗体 Fc 糖基化减少，促炎活性增强。同时，雌激素在局部炎症中也起作用，其外周转化可促进炎症和自身免疫。晚绝经与较低的 RA 发病风险相关，而早绝经可能诱发 RA 并加重症状。
2. 其他炎症性关节炎：较长的生殖期与较低的皮肤银屑病和银屑病关节炎（PsA）发病风险相关。绝经年龄大于 55 岁的绝经后女性，患银屑病和 PsA 的风险降低。但目前关于绝经对 PsA 的影响数据有限且存在冲突，其具体机制尚待进一步研究。
3. 结缔组织疾病：绝经前女性患系统性红斑狼疮（SLE）的风险高于绝经后女性。晚发型 SLE 在 50 岁后发病，此时雌激素水平在两性间差异减小，女性与男性的发病率比值降低。绝经后发病的 SLE 患者临床症状较轻，疾病自然史更有利。同时，初潮年龄早、使用口服避孕药、早绝经、手术绝经以及绝经后使用激素等因素都与 SLE 发病风险增加有关。

干燥综合征（Sj?gren’s syndrome）在绝经年龄发病率达到峰值。雌激素可保护外分泌腺腺泡细胞免受萎缩和凋亡，绝经后雌激素水平下降，腺泡细胞凋亡增加，免疫细胞促炎极化，导致外分泌腺自身抗原呈递异常，激活 T 细胞和 B 细胞，引发自身免疫反应。在小鼠模型中，雌激素水平降低会导致泪腺淋巴细胞浸润、凋亡和自身抗体产生，出现类似干燥综合征的症状。

更年期对风湿性疾病进程的影响及激素替代疗法的作用

1. 炎症性关节炎：早绝经与血清阳性 RA 相关，会导致疾病活动度更高，患者的生活质量更差。在已患 RA 的女性中，绝经会对疾病进程产生负面影响，导致残疾和生活质量下降。激素替代疗法在 RA 中的作用存在争议，口服避孕药有一定保护作用，绝经后激素替代疗法可降低 ACPA 阳性 RA 的发病风险，但对已患 RA 的患者疾病发作无明显影响。

对于脊柱关节炎，雌激素与强直性脊柱炎患者红细胞沉降率呈负相关，雌激素替代疗法可改善外周关节炎和临床活动度，但对影像学进展无影响。而对于 PsA，目前缺乏确凿研究，数据存在冲突，激素替代疗法的作用尚未明确。2. 系统性红斑狼疮（SLE）和其他结缔组织疾病：SLE 女性的绝经年龄中位数为 50 岁，早绝经常与 SLE 早期发病、更高的疾病活动度等相关。绝经后，SLE 患者疾病活动度改善，发作频率和程度降低，但靶器官损伤积累增加。激素替代疗法会增加 SLE 患者轻度至中度发作的风险，因此不建议在抗磷脂抗体阳性的 SLE 女性中使用。

干燥综合征的发病常与围绝经期重合，其症状易与更年期症状混淆。目前对绝经对干燥综合征的影响研究较少，评估脱氢表雄酮（DHEAS）作用的试验未显示出对疾病临床表现的益处，而激素替代疗法可能是干燥综合征发病的风险因素。

系统性硬化症患者绝经往往较早，绝经会直接影响皮肤纤维化和动脉并发症。绝经后女性皮肤纤维化减轻，但有限型系统性硬化症患者绝经后发生肺动脉高压的风险增加，激素替代疗法可能有助于预防这一严重并发症，但相关研究较少。

3. 自身炎症性疾病：自身炎症性疾病如家族性地中海热，其发作可能受月经周期影响，更年期对其影响尚不明确。约 50% 的患者在更年期报告发作频率和强度降低，但具体机制有待进一步研究。

此外，绝经后雌激素缺乏会加重骨质疏松，在自身免疫性和风湿性疾病患者中，由于炎症和免疫失调，骨质疏松更为严重，且可能更早发生。炎症细胞因子如 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1 会促进破骨细胞活性，干扰骨代谢平衡，导致骨量流失增加。

混杂及可能未被重视的性别相关因素

1. 阴道微生物群：绝经后阴道微生物群发生变化，这可能导致阴道症状，并影响局部免疫反应，进而可能与全身自身免疫性疾病相关。在 SLE 和干燥综合征患者中，已发现阴道微生物群存在改变，其与疾病的关系值得深入研究。
2. X 染色体：X 染色体异常与 POI 和自身免疫性疾病相关。女性细胞中存在 X 染色体失活现象，但部分基因可逃逸失活，这些基因参与免疫调节和自身免疫过程。异常的 X 染色体失活在一些自身免疫性疾病中被发现，XIST 核糖核蛋白（RNP）可能是女性特有的抗原结构，其释放可能导致免疫致敏和自身抗体产生。此外，非典型 B 细胞的积累与 Xist RNP 表达有关，这些细胞在自身免疫性疾病中发挥重要作用，进一步表明 X 染色体在女性自身免疫性疾病中的重要性。

结论

虽然雌激素在自身免疫中起重要作用，但目前关于更年期对自身免疫性和风湿性疾病影响的数据有限。更年期可诱导自身免疫发展，改变免疫 - 风湿性疾病进程，激素波动在调节免疫系统中起关键作用。未来需要进一步研究免疫细胞极化、自身抗体产生与激素变化之间的关系，以明确相关发病机制，寻找潜在生物标志物和治疗靶点，从而制定个性化、精准的治疗策略，提高女性在更年期这一关键阶段的生活质量。