《Clinical Cancer Bulletin》：Rethinking contralateral breast cancer: latest insights on risk, prevention, and outcomes
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这篇综述聚焦对侧乳腺癌，探讨其风险因素、预防手段及结局，为临床诊疗提供重要参考。
对侧乳腺癌的概述
对侧乳腺癌（Contralateral Breast Cancer）是指单侧乳腺癌幸存者对侧乳房发生的原发性乳腺癌。虽然其发病率低于原发性肿瘤的局部或远处复发，但因其对患者预后、治疗决策和总体生存有重要影响，仍是临床关注的重点。作为乳腺癌幸存者中最常见的第二种恶性肿瘤，其发病风险受多种因素影响，包括初次诊断年龄、激素受体状态、遗传易感性（如 BRCA1/2 基因突变）和既往治疗等。
近年来，由于全身治疗（包括内分泌治疗和靶向药物）的进展、放疗技术的改进以及风险降低策略的实施，对侧乳腺癌的发病率有所下降。基于监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的研究显示，过去二十年对侧乳腺癌的标准化发病率显著降低，尤其是接受内分泌治疗的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者。一项荟萃分析表明，辅助内分泌治疗可使对侧乳腺癌风险降低超过三分之一，特别是 ER 阳性的对侧乳腺癌。然而，ER 阴性肿瘤患者的风险仍然较高，ER 和孕激素受体（PR）阴性的患者更易发生 ER 和 PR 阴性的对侧乳腺癌。
对侧乳腺癌的病理生理和分子特征
对侧乳腺癌通常被认为是与局部复发和远处转移生物学上不同的实体。虽然一般将其视为独立的第二种原发性恶性肿瘤，但有证据表明，部分对侧乳腺癌可能与初始肿瘤有克隆起源，提示可能存在微转移扩散，而非完全新的肿瘤事件。相反，基因组分析显示，对侧乳腺癌与原发性肿瘤相比，往往具有不同的分子特征，支持许多病例是新发肿瘤的假设。全基因组和转录组测序研究发现，这两种恶性肿瘤之间存在显著的异质性，在关键致癌通路、激素受体表达和突变负荷等方面存在差异。
分子亚型分析进一步揭示，对侧乳腺癌的风险取决于初始肿瘤的激素受体状态。三阴性乳腺癌等特定亚型的患者，发生对侧乳腺癌的风险较高，且侵袭性表型的可能性更大，这可能与诊断年龄较小和遗传易感性较高有关。而接受辅助内分泌治疗的激素受体阳性肿瘤患者，对侧乳腺癌的发病率显著降低，表明全身干预具有保护作用。此外，肿瘤微环境，包括基质相互作用、免疫细胞浸润和表观遗传修饰，可能参与对侧乳腺癌的发病机制，不仅影响其发生的可能性，还影响其生物学行为和对治疗的反应。
风险预测和分层
鉴于对侧乳腺癌与乳腺癌特异性死亡率增加之间的关联，识别高风险个体至关重要。研究表明，原发性乳腺癌诊断时年龄较小、一级家族史阳性、激素受体阴性、未接受过放化疗或内分泌治疗以及基因突变（包括 BRCA1/2、CHEK2、ATM、PALB2 或其他致病性变异）等因素与对侧乳腺癌的发生风险相关。
目前的风险分层模型，如曼彻斯特公式（Manchester formula）、BRCA-Crisk 和 PredictCBC，依赖于诊断年龄、家族史、激素受体状态、基因突变、肿瘤形态（小叶型与导管型）和既往治疗等因素。研究报告曼彻斯特公式的 5 年和 10 年受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）分别为 0.61 和 0.60 。较新的 PredictCBC-2.0 模型通过纳入更多变量和优化现有算法，提高了风险预测能力，其 5 年和 10 年的 ROC-AUC 分别为 0.66 和 0.65 。BRCA-CRisk 模型则将首次诊断年龄、家族史、BRCA 变异、激素受体和既往内分泌治疗作为主要因素，5 年和 10 年的 ROC-AUC 分别约为 0.78 和 0.70 。虽然 PredictCBC-2.0 模型因因素更多、输入更复杂而使用难度较大，但它适用于一般乳腺癌幸存者和未进行基因检测的人群，且有基于该模型的在线风险预测工具。
正在进行的关于多基因风险评分用于风险分层的研究，采用了不同的方法来量化遗传易感性和评估多个基因变异的累积效应。不过，这些模型仍在不断发展，需要优化预测算法以改善个体化风险评估。利用人工智能和机器学习分析大规模基因组和临床数据集，可能会提高风险预测的准确性，从而为监测和预防干预提供更精确的建议。
以患者为中心的结局和生活质量
除临床方面外，对侧乳腺癌风险、监测和治疗决策相关的心理压力会显著影响患者的日常生活、人际关系和自我认知。许多乳腺癌幸存者对患对侧乳腺癌的恐惧持续存在，导致焦虑，影响后续决策，降低生活质量，在高风险和年轻患者中尤为明显。
接受对侧预防性乳房切除术作为预防措施的患者，可能会面临严重的身体和功能挑战。虽然该手术可降低未来患癌风险，但可能引发慢性疼痛、淋巴水肿、活动范围受限和感觉丧失等并发症。此外，乳房切除术后的乳房重建需要多次手术和较长的恢复时间，进一步影响身体健康。而且，无论是否进行预防性乳房切除术，预防和监测的经济负担也是乳腺癌幸存者的一大顾虑。
对侧预防性乳房切除术的争议
对侧预防性乳房切除术是指对单侧乳腺癌患者切除未受影响的乳房，以降低对侧乳腺癌的发生风险。近年来，这一手术在年轻早期乳腺癌患者群体中讨论较多，主要是出于对生存获益的期望和心理社会因素的考虑。虽然该手术能有效降低对侧乳腺癌的发病率，但其对总体生存的影响仍存在争议。
目前的证据表明，对侧预防性乳房切除术主要对高风险个体（如 BRCA1/2 基因突变携带者或家族史强烈者）有生存益处。对于大多数散发性乳腺癌患者，风险降低并未转化为总体生存的显著改善，因为对预后的主要威胁通常是原发性肿瘤的远处转移，而非对侧乳腺癌。最近也讨论了针对高风险患者的非手术替代方案，如对侧预防性乳房照射，但其有效性尚不确定。对侧预防性乳房切除术的决策应基于循证风险评估，而非恐惧或误解，综合基因检测、风险预测模型和共同决策的平衡方法对于优化结局和避免不必要的手术并发症至关重要。
对侧乳腺癌作为预后指标：是标志物还是驱动因素？
传统上，对侧乳腺癌被视为与初始肿瘤不同的第二种原发性恶性肿瘤，但新的证据表明，其发生与乳腺癌特异性死亡率显著增加相关。多项基于人群的研究（包括 SEER 数据库分析）显示，发生对侧乳腺癌的乳腺癌幸存者，与未发生对侧恶性肿瘤的患者相比，乳腺癌特异性死亡风险更高。这种风险增加在不同肿瘤亚型中均存在，且独立于原发性肿瘤的年龄、分期和激素受体状态等传统预后因素。
一种假设认为，对侧乳腺癌的发生并非简单的独立事件，而是反映了肿瘤进展的内在倾向，可能是由于遗传易感性、肿瘤微环境因素或促进癌症复发和转移的全身影响。特别是，对侧乳腺癌患者通常表现出与原发性肿瘤不同的分子特征，表明其可能是新发肿瘤，而非原发性恶性肿瘤的转移播散。在某些情况下，对侧乳腺癌与原始肿瘤存在克隆相似性，这表明某些对侧恶性肿瘤可能是微转移疾病的表现，而非全新的原发性癌症。这种区分至关重要，因为它可能为全身治疗升级和监测策略的决策提供依据。此外，对侧乳腺癌发生的时间也会影响预后，原发性肿瘤诊断后早期发生对侧乳腺癌的患者，预后明显比无病间隔较长后发生的患者更差，提示可能需要对高风险患者进行密切监测和更强化的辅助治疗。
临床意义和未来方向
对侧乳腺癌的管理需要综合方法，包括风险评估、个性化治疗策略和长期监测。虽然每年进行乳房 X 光检查仍是标准的成像方式，但新的证据支持在高风险人群中使用断层合成、对比增强乳房 X 光检查、超声和磁共振成像（MRI）等额外筛查手段。对于年轻的乳腺癌幸存者，可能需要进一步检查是否存在遗传性癌症易感综合征，若结果为阳性，应根据现有临床实践指南，对其他潜在癌症复发部位进行积极监测和筛查。
目前有多项关于对侧乳腺癌的临床试验正在进行（详见文中表格）。未来的临床试验应探索更多新技术（如液体活检）在常规实践中的应用，特别是针对高风险患者。以患者为导向的方法，优先考虑共同决策、支持性护理和心理健康干预，对于有效应对心理挑战、提高患者生活质量和改善总体患者结局至关重要。
结论
近几十年来，虽然对侧乳腺癌的发病率有所下降，但其预后影响仍然深远。在乳腺癌幸存者的管理中，应采用风险分层模型评估癌症复发风险。心理社会支持是综合治疗方法的重要组成部分，预防策略应在保障生活质量和避免过度治疗之间取得平衡。在不断完善对侧乳腺癌管理的过程中，多学科、以患者为中心的方法对于优化长期结局仍然至关重要。
