BRG1 缺失的肺腺癌脑转移患者：预后、特征与诊疗新线索

《Clinical & Experimental Metastasis》：Brain metastases lung adenocarcinoma patients with BRG1 loss have a grim prognosis, featuring unique morphological and methylation characteristics

为探究肺腺癌脑转移中 BRG1 缺失患者的特征，研究人员展开多组学分析，发现其预后差且具独特特征，为诊疗提供参考。

　　在癌症的世界里，肺腺癌脑转移是一个棘手的难题。肺腺癌是肺癌中常见的类型，而一旦癌细胞转移到脑部，治疗难度便大大增加。对于携带 BRG1 缺失（BRG1 由 SMARCA4 基因编码，是 SWI/SNF 染色质重塑复合物中常见的异常 ATP 依赖催化亚基 ）的肺腺癌脑转移患者来说，情况更为严峻。此前，这一特殊群体并未得到深入的分子和（表观）遗传学分析，他们的临床特征、病理表现以及潜在的分子机制如同迷雾，亟待揭开。为了解开这些谜团，首都医科大学三博脑科医院等机构的研究人员开展了一项全面的研究，相关成果发表在《Clinical & Experimental Metastasis》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本队列方面，收集了 9 例 BRG1 缺失的肺腺癌脑转移患者样本（BRG1-deficient BM 队列），16 例 BRG1 保留的肺腺癌脑转移患者样本（BRG1-retained BM 队列），以及 7 例非肿瘤脑组织样本。通过组织学和免疫组化染色，观察肿瘤细胞的形态和相关蛋白表达；运用 DNA 序列分析检测基因突变情况；借助 DNA 甲基化谱预处理、无监督聚类分析等技术，探究 DNA 甲基化特征。

研究结果如下：

1. 临床特征差异显著：BRG1-deficient BM 队列患者以男性居多，吸烟史明显，疾病持续时间短，多以颅内症状起病。而 BRG1-retained BM 队列患者女性占比高，吸烟史少，病程较长，常以肺部症状首发。
2. 组织学和免疫组化特征独特：在组织学上，BRG1-deficient BM 队列肿瘤细胞多呈实性、巢状或片状排列，细胞肥胖、圆形或立方形，少见腺样等结构。BRG1-retained BM 队列肿瘤细胞则以导管状、乳头状或微乳头状排列为主。免疫组化染色显示，BRG1-deficient BM 队列中 BRG1、TTF-1 和 NapsinA 表达缺失，与 BRG1-retained BM 队列差异显著。
3. 基因突变频率高：BRG1-deficient BM 队列中，87.5% 的样本存在 SMARCA4 突变，包括移码突变、错义突变等多种类型。所有样本均有 TP53 突变，还存在其他多种癌症相关基因的共突变。
4. 独特的甲基化特征与不良预后：通过 DNA 甲基化分析，发现该队列具有独特的甲基化特征，且与预后密切相关。BRG1-deficient BM 队列患者的总生存期明显短于 BRG1-retained BM 队列，说明其预后更差。同时，该队列存在高频的基因组不稳定，染色体 4、5、6、9 和 13 等出现拷贝数变化。并且，BRG1-deficient BM 队列的 DNA 甲基化年龄（DNAm 年龄 ）显著低于实际年龄，提示其肿瘤细胞增殖潜力更高。
5. 差异甲基化区域功能富集：对差异甲基化区域进行分析，发现低甲基化基因主要与神经元分化的负调控、G 蛋白偶联受体信号通路和细胞分化相关；高甲基化则与小 GTP 酶介导的信号转导调节、Rho 蛋白信号转导、DNA 损伤反应和凋亡过程有关。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次基于 DNA 甲基化数据对肺腺癌脑转移样本进行聚类分析，确定了 BRG1 缺失的肺腺癌脑转移这一罕见亚型。虽然样本量有限，但已揭示出这一亚型患者具有独特的临床、病理和分子特征。BRG1 缺失与男性、吸烟史相关，样本中高频率的 SMARCA4 和 TP53 突变，以及更强的基因组不稳定，都表明其肿瘤恶性程度高。低 DNAm 年龄则暗示肿瘤细胞具有更强的增殖潜力。未来，随着研究的深入，有望为这一疾病类型找到更精确的治疗靶点和策略。这项研究将传统病理诊断与 DNA 甲基化分类预测相结合，提升了肺腺癌脑转移诊断的准确性，为患者的风险评估和个性化治疗提供了重要依据，在肺腺癌脑转移的诊疗领域具有重要的意义 。