低剂量利伐沙班联合氯吡格雷用于冠心病合并胃肠道疾病患者 PCI 术后抗凝：一项前瞻性研究

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Low-Dose Rivaroxaban vs. Aspirin in Addition to Clopidogrel After Percutaneous Coronary Intervention in Coronary Atherosclerotic Heart Disease Patients with Gastrointestinal Disease

在冠心病（CHD）合并胃肠道疾病（GID）行 PCI 术患者中，低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在出血风险上不劣于双联抗血小板治疗（DAPT）。

　　

一、研究背景

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，双联抗血小板治疗（DAPT）是冠心病（CHD）患者的重要治疗手段，但它会增加出血风险。在中国，超过 10% 的患者存在阿司匹林不耐受情况，而有严重胃肠道疾病（GID）病史的患者，长期使用低剂量阿司匹林，其上消化道并发症年发生率比普通人群高出两倍，且随年龄增长风险呈指数上升。胃肠道出血是 DAPT 治疗中最常见的出血并发症，可能导致 DAPT 中断，其致死风险甚至高于心肌梗死（MI）。因此，对于 CHD 合并 GID 且接受 PCI 治疗的患者，寻找能有效降低出血和阿司匹林不耐受风险，同时维持缺血保护作用的替代抗栓治疗迫在眉睫。

双通路抑制（DPI）是将抗血小板药物与抗凝药物联合使用，可同时作用于血小板活性和凝血级联反应，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）稳定期，复发性缺血事件风险增加患者长期 DAPT 的潜在替代方案。利伐沙班是一种广泛使用的直接口服抗凝剂（DOAC），与 P2Y₁₂抑制剂联合使用时，可在维持疗效的同时降低大出血风险。在亚洲，低剂量利伐沙班（10mg 每日一次）的使用越来越普遍，且在亚洲房颤患者中，其血栓栓塞和出血风险与标准剂量相当。本研究旨在评估低剂量利伐沙班（10mg 每日一次）与阿司匹林分别联合氯吡格雷，在 CHD 合并 GID 且接受 PCI 治疗患者中的疗效，为高胃肠道出血风险或阿司匹林不耐受患者提供 DAPT 的替代方案，改善患者预后。

二、研究方法

（一）试验设计与参与者

本研究是在中国进行的单中心、开放标签、随机、非劣效性试验（ChiCTR2100044319）。参与者来自北部战区总医院，入选标准为年龄在 18 - 75 岁之间，诊断为稳定型 CHD 或非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE - ACS）且全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分小于 140 分，并合并 GID。GID 包括急性或慢性胃炎、胃肠道溃疡或出血、胃黏膜糜烂愈合 1 - 12 个月、专科诊断的胃肠道功能障碍（本研究中特指功能性消化不良）或计划手术的胃肠道肿瘤。排除标准包括 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）或非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）且 GRACE 评分大于 140 分的患者等。

（二）随机化与治疗

患者在手术前 1 天签署知情同意书。既往常规服用阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛的患者，在冠状动脉造影前至少 12 小时口服维持剂量；未服用或服用不足 5 天的患者，给予负荷剂量。PCI 术后，评估患者 eligibility 后进行随机化，采用计算机随机化方法，将患者以 1:1 的比例随机分配至 DPI 组（利伐沙班 10mg + 氯吡格雷 75mg）或 DAPT 组（阿司匹林 100mg + 氯吡格雷 75mg），两组均持续用药 6 个月。术前使用替格瑞洛的患者，PCI 术后停用替格瑞洛，在最后一次服用替格瑞洛 24 小时后给予氯吡格雷负荷剂量 300mg，之后给予维持剂量 75mg 每日一次。

（三） 结局与定义

主要结局为出血学术研究联盟（BARC）2 - 5 型出血事件。次要结局为主要不良心血管或脑血管事件（MACCE），包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建、全因死亡、支架内血栓形成和中风。同时收集胃肠道不良事件，包括腹部不适（腹痛、腹胀、反酸、嗳气）和胃肠道出血（呕血、黑便），使用标准化评分表评估胃肠道症状。随机化后，参与者在试验开始前和 6 个月随访时填写问卷。所有不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）均系统收集，由独立的数据和安全监测委员会（DSMB）评估安全性，独立的临床事件委员会（CEC）对报告事件进行评估和分类，委员会成员不知晓分组信息。

（四）样本量与统计分析

根据 GEMINI - ACS - 1 和 OPT - CAD 试验数据，估计 DPI 组和 DAPT 组 6 个月时 BARC 2 - 5 型出血发生率均为 6%，设定非劣效性界值为 4.7%，假设失访率为 10%，计算得出样本量为 1020 例（每组 510 例），以证明非劣效性（检验效能 85%，α = 2.5%，单侧检验），使用 SAS 9.3 软件计算样本量。连续变量以均数 ± 标准差（SD）或中位数（四分位数间距，IQR）表示，分类变量以例数（百分比）表示。除非劣效性检验外，所有统计检验均为双侧，P < 0.05 表示差异有统计学意义，使用 IBM SPSS Statistics 25.0 软件进行统计分析。所有结局和亚组分析均在符合方案集（PPS）中进行，BARC 2 - 5 型出血和 MACCE 的 6 个月事件分析使用时间 - 事件数据，结果以 Kaplan - Meier 曲线表示，并采用 log - rank 检验进行比较。亚组分析基于性别、年龄、糖尿病状态、高血压、吸烟状态、心肌梗死病史、PCI 病史、肌酐清除率（Ccr）水平、CHD 类型和多支血管病变的存在与否等因素进行。

三、研究结果

（一）患者入组情况

2021 年 4 月至 2023 年 5 月，共 1042 例符合随机化条件的患者入组并分组，其中 DPI 组 522 例，DAPT 组 520 例。所有患者均完成随访并进入最终的 PPS 分析，研究期间无患者退出或失访。

（二）基线和手术特征

两组患者的基线和手术特征具有可比性。近 39% 的参与者年龄在 65 岁及以上，91.5% 的患者接受了支架植入术，其余患者接受了经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）。手术期间，666 例患者使用了比伐卢定，DPI 组 326 例（62.5%），DAPT 组 340 例（65.4%）。冠状动脉造影显示，DAPT 组多支血管病变（59.6%）和左主干冠状动脉疾病（5.6%）的发生率较高。

（三）主要结局

DPI 组有 8 例患者（1.5%）发生 BARC 2 - 5 型出血，DAPT 组有 6 例患者（1.2%）发生。低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在主要结局上不劣于 DAPT（绝对风险差异 0.38%，95% 置信区间（CI）（ - 1.02 - 1.78），P < 0.0001）。

（四）次要和其他结局

两组 MACCE 发生率无显著差异（DPI 组 2.1%，DAPT 组 1.9%，风险比（HR）1.10，95% CI（0.47 - 2.60），P = 0.8238）。MACCE 各组成部分（心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建、全因死亡、支架内血栓形成和中风）以及 BARC 3 - 5 型出血的发生率在两组间也相当（所有 P > 0.05）。

（五）腹部不适和胃肠道出血事件分析

DPI 组腹痛发生率显著低于 DAPT 组（P = 0.009），其他类型的腹部不适（如腹胀、反酸、嗳气）以及胃肠道出血（呕血、黑便）在两组间无显著差异（所有 P > 0.05）。

（六）主要结局的亚组分析

低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在 BARC 2 - 5 型出血发生率的治疗效果在多个亚组中一致，在年龄、性别、高血压、糖尿病状态、吸烟状态、心肌梗死病史、PCI 病史、Ccr 水平、CHD 类型和多支血管病变等因素方面，均未观察到显著的交互作用。

四、研究讨论

（一）治疗效果与安全性

在 CHD 合并 GID 且接受 PCI 治疗的患者中，低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在 6 个月时 BARC 2 - 5 型出血事件上不劣于 DAPT。该联合方案可降低腹痛发生率，且不增加胃肠道出血或其他腹部不适，在 MACCE、其各组成部分以及 BARC 3 - 5 型出血方面也无差异。虽然 DAPT 在急性冠状动脉综合征（ACS）后的使用已达成共识，但患者仍面临复发性心血管事件风险。添加口服抗凝剂如利伐沙班或阿哌沙班虽可降低缺血事件，但会增加出血风险。WOEST 试验和 PIONEER AF - PCI 试验表明，DPI 方案可降低出血风险，这提示在 ACS 或房颤患者中使用额外抗栓治疗存在一个阈值，且出血风险受阿司匹林使用的显著影响。DPI 方案已成为稳定型 ASCVD 患者长期 DAPT 的替代方案，本研究聚焦于 CHD 合并 GID 且接受 PCI 治疗的高胃肠道出血风险和阿司匹林不耐受患者，提供了低剂量利伐沙班在此类患者中的首次临床经验。

（二）低剂量利伐沙班选择依据

选择低剂量利伐沙班（10mg）有以下原因：一是其在亚洲房颤患者的临床实践中广泛使用，且与标准剂量相比，血栓栓塞和出血风险相似；二是全球利伐沙班的使用剂量并不完全一致，极低剂量（2.5mg 或 5mg）在疗效上存在争议，且在中国指南和临床实践中未被推荐或广泛使用；三是利伐沙班的剂量优化需考虑年龄、肾功能、种族、体重指数和性别等因素，亚洲人群在体型、药代动力学和药效学特征上与高加索人群存在差异，东亚人群在接受抗栓治疗时大出血事件风险更高。

（三）出血发生率差异原因

本研究中出血发生率略高于 GEMINI - ACS - 1 试验，低于 PIONEER AF - PCI 试验。这可能是因为本研究中利伐沙班剂量高于 GEMINI - ACS - 1 试验（10mg 每日一次 vs. 2.5mg 每日两次）；本研究主要结局为 BARC 2 - 5 型出血，而 GEMINI - ACS - 1 试验聚焦于 BARC 3a 及以上出血，且本研究中 BARC 2 型出血占 BARC 2 - 5 型出血的近 64%；此外，本研究参与者为中国 CHD 合并 GID 患者，女性比例较高（27.8%），这些都是出血的高危因素。同时，DPI 组术中使用比伐卢定的比例低于 DAPT 组，也可能解释了 DPI 组 BARC 2 - 5 型出血发生率略高于 DAPT 组的现象。

（四）胃肠道不耐受与药物机制

为减少胃肠道不耐受，多数指南推荐冠心病患者使用质子泵抑制剂（PPIs），但近期试验表明其效果有限，且会增加心血管事件和胃肠道损伤风险。在本研究中，低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在降低腹痛发生率方面优于 DAPT。阿司匹林的不良反应源于环氧化酶（COX）抑制，影响多种途径并减少前列腺素 I₂（PGI₂）生成；而利伐沙班作为 DOAC，间接影响血小板激活，不影响 PG 生成，通过抑制共同凝血途径、凝血酶生成以及直接抑制活化因子 X 发挥抗栓作用，且其抗栓效果可快速恢复，可能降低出血风险。不过，腹部不适症状为主观记录，其说服力不及 BARC 2 - 5 型出血这一主要终点，且由于阳性事件较少，难以确定利伐沙班联合氯吡格雷对胃肠道出血的真实影响。本研究中 MACCE 结果与以往评估 DPI 方案的随机对照试验（RCTs）一致，但由于阳性事件较少，统计效能较低。

五、研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，低剂量利伐沙班（10mg 每日）虽在亚洲房颤患者中广泛使用，但目前未被指南批准用于 ACS 或房颤治疗。其次，研究人群均为 18 - 75 岁的中国患者，人群同质性较高，限制了研究结果对 75 岁以上人群及不同国籍和种族人群的适用性。第三，选择 4.7% 的非劣效性界值可能偏大，事件发生率较低，导致统计效能有限，可能高估真实治疗效果。第四，本研究主要结局事件的随访期为 6 个月，相对较短，1 年的随访可能会发现两组间的差异，后续计划开展更长时间的随访研究。第五，随访信息通过医院记录或电话获取，可能存在患者回忆偏倚。最后，研究采用开放标签设计，患者和医生知晓治疗分组，虽设立独立临床事件委员会以减少偏倚，但仍可能存在固有偏倚。

六、研究结论

本研究是首个前瞻性、单中心、随机、非劣效性试验，评估了低剂量利伐沙班与阿司匹林分别联合氯吡格雷在 CHD 合并 GID 且接受 PCI 治疗患者中的疗效。结果显示，低剂量利伐沙班联合氯吡格雷在 6 个月时 BARC 2 - 5 型出血方面不劣于 DAPT，在 MACCE、其各组成部分以及 BARC 3 - 5 型出血方面无差异，且可降低腹痛发生率，不增加胃肠道出血和其他腹部不适。然而，仍需更大规模、更充分有力的试验来最终评估这一临床问题。