PRGN-2009 联合 bintrafusp alfa 治疗晚期 HPV 相关癌症的新突破

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：PRGN-2009 and bintrafusp alfa for patients with advanced or metastatic human papillomavirus-associated cancer

研究人员评估 PRGN-2009 单药及联合 bintrafusp alfa 治疗晚期 HPV 相关癌症，发现联合用药有潜力。

　　

研究背景：HPV 相关癌症治疗的困境与探索

人乳头瘤病毒（HPV）相关癌症，如宫颈癌、口咽癌、肛门癌等，严重威胁着人们的健康。在美国，每年约有 37,000 例新的 HPV 相关癌症被确诊。其中，口咽癌是男性中最常见的 HPV 相关癌症，主要由 HPV16 引起；宫颈癌则是女性中最常见的，HPV16 和 HPV18 是主要致病因素。

目前，免疫检查点阻断（ICB）疗法在 HPV 相关癌症治疗中取得了一定进展，但仅对少数患者有效。HPV 的致癌蛋白 E6、E7 和 E5 是免疫原性肿瘤特异性抗原，可作为免疫治疗的靶点。基于此，研究人员尝试将基因疗法与 ICB 相结合，期望提高治疗效果。PRGN-2009 是一种基于大猩猩腺病毒载体的基因疗法，靶向 HPV16/18 的致癌蛋白；bintrafusp alfa（BA）是一种双功能融合蛋白，可抑制转化生长因子 -β（TGF-β）信号并阻断程序性死亡配体 1（PD-L1）。为了探究这两种药物联合治疗的效果，研究人员开展了此次研究。

研究机构与研究概况

美国国立癌症研究所癌症研究中心的研究人员进行了这项 1 期非随机临床试验（NCT04432597）。该研究旨在评估 PRGN-2009 单药及联合 BA 治疗晚期不可治愈或转移性 HPV 相关癌症的安全性，并确定其推荐的 2 期剂量（RP2D）。

主要研究方法

1. 研究设计：试验分为两个队列。队列 1A 为 PRGN-2009 单药剂量递增组，患者接受皮下注射 PRGN-2009，剂量为 1×10¹¹颗粒单位（PU）或 5×10¹¹ PU，每 2 周一次，共 3 剂，之后每 4 周一次。队列 1B 为 PRGN-2009 联合 BA 组，患者接受皮下注射 PRGN-2009（RP2D），每 2 周一次，同时静脉注射 BA 1200mg，每 2 周一次。
2. 评估指标：主要终点是安全性和 PRGN-2009 的 RP2D；次要终点包括总缓解率（ORR）和总生存期（OS）；探索性终点包括评估外周血中 HPV16/18 特异性 T 细胞反应、诱导抗载体中和抗体以及循环免疫细胞群体、细胞因子和可溶性蛋白。
3. 统计分析：队列 1A 采用 3+3 剂量递增设计，队列 1B 计划招募 10 例可评估反应的患者。使用描述性统计和 Clopper-Pearson 95% 置信区间计算 ORR，采用 Kaplan-Meier 方法估计 OS，并通过 log-rank 检验确定生存曲线的差异。

研究结果

1. 患者特征：2020 年 8 月 11 日至 2022 年 5 月 10 日，共筛选、招募并治疗了 17 例复发 / 转移性 HPV 相关癌症患者。队列 1A 有 6 例患者，队列 1B 有 11 例患者。患者的中位年龄为 61 岁，多数患者接受过至少一种先前的全身治疗，且 94% 的患者接受过 ICB 治疗。
2. 安全性：队列 1A 中，5/6 的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），均为 1 或 2 级，无剂量限制毒性，5×10¹¹ PU 被选为队列 1B 的 RP2D。队列 1B 中，所有患者均出现 TRAEs，27% 的患者出现 3 或 4 级 TRAEs，包括十二指肠出血和咽粘膜炎等严重不良事件。
3. 临床活性：队列 1A 中未观察到客观缓解，4/6 的患者病情稳定。队列 1B 的 ORR 为 20.0%，有 1 例完全缓解（CR）和 1 例部分缓解（PR），中位 OS 为 24.6 个月。
4. HPV 特异性外周 T 细胞反应：多数患者在治疗前已存在 HPV16 和 / 或 HPV18 特异性 T 细胞。队列 1A 所有患者在治疗期间 HPV16 和 / 或 HPV18 特异性 T 细胞增加；队列 1B 中，70% 和 88% 的可评估患者 HPV16 和 HPV18 特异性 T 细胞分别增加。
5. 中和抗体滴度：PRGN-2009 给药前，抗 GC46 载体中和抗体大多检测不到或滴度极低。给药后，中和抗体滴度升高，且 HPV 特异性 T 细胞反应与载体中和抗体同时出现。
6. 激活的 CD8⁺ T 细胞扩增：在队列 1B 中，达到 CR 的患者循环 CD8⁺ T 细胞增加 50%，同时外周 NK 细胞也增加，提示存在协同免疫反应。
7. 基线血清 IL-8 水平与生存的关系：队列 1B 治疗后血清 IL-8 水平升高，基线 IL-8 水平低于 23pg/mL 的患者，无进展生存期（PFS）和 OS 更长。

研究结论与讨论

PRGN-2009 单药或联合 BA 治疗 HPV 相关癌症耐受性良好。联合治疗在主要为 ICB 耐药的患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和较长的 OS。研究观察到 PRGN-2009 可诱导 HPV 特异性 T 细胞反应，且低水平的抗载体中和抗体对其无明显影响。然而，研究存在局限性，如样本量小、HPV 相关癌症原发部位和 HPV 状态的异质性、缺乏 BA 对照组等。尽管如此，该研究为 HPV 相关癌症的治疗提供了新的思路和方向，支持进一步探索 PRGN-2009 在 HPV 相关癌症治疗中的应用。目前，一项探索 PRGN-2009 与 ICB 联合治疗 ICB 耐药宫颈癌的临床试验正在进行中（NCT06157151），有望为这类癌症的治疗带来更多突破。