综述：血脂异常与慢性肾脏病的复杂关联及相关研究进展

《Current Atherosclerosis Reports》：Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease: Implications for Cardiovascular and Renal Risk

血脂异常在慢性肾脏病（CKD）中作用关键，影响心血管疾病风险和疾病进展，新疗法和研究有进展。

　　# 血脂异常与慢性肾脏病的复杂关联及相关研究进展

一、引言

在生命科学和健康医学领域，慢性肾脏病（CKD）和血脂异常都是备受关注的重要课题。CKD 是一种渐进性疾病，影响着全球大量人口，其不仅会导致肾功能逐渐衰退，还与多种严重并发症密切相关。而血脂异常，作为常见的代谢紊乱，在 CKD 的发生、发展过程中扮演着极为关键的角色。二者之间存在着复杂的相互关系，深入探究这种关系，对于改善 CKD 患者的预后、降低心血管疾病（CVD）风险至关重要。

二、血脂异常与 CKD 的关联

（一）血脂异常对 CKD 患者心血管疾病风险的影响

传统观念认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是评估心血管疾病风险的重要指标。然而，近年来研究发现，在 CKD 患者群体中，传统脂质标记物如 LDL-C 存在局限性，无法准确反映心血管疾病的真实风险。例如，部分 CKD 患者即便 LDL-C 水平看似正常，却仍面临较高的心血管疾病风险。

与此同时，一些新型生物标志物逐渐走进人们的视野。残余胆固醇作为一种新的血脂指标，它在体内的代谢过程与传统脂质成分有所不同。研究表明，残余胆固醇与 CKD 患者的不良心血管事件之间存在更强的关联性。当 CKD 患者体内残余胆固醇水平升高时，会促进动脉粥样硬化的形成。它可以沉积在血管壁内，引发炎症反应，破坏血管内皮细胞的正常功能，使得血管壁变得僵硬、狭窄，大大增加了心血管疾病的发生风险。

脂蛋白 (a) 也是一种重要的新型生物标志物。脂蛋白 (a) 的结构与低密度脂蛋白相似，但它具有独特的生理特性。在 CKD 患者体内，脂蛋白 (a) 水平往往会异常升高。高水平的脂蛋白 (a) 会干扰纤维蛋白溶解过程，使血液更容易形成血栓。而且，它还能促进炎症细胞在血管壁的聚集，进一步加剧血管炎症反应，成为心血管疾病发生的重要危险因素。

（二）血脂异常对 CKD 疾病进展的影响

除了增加心血管疾病风险外，血脂异常还会直接作用于肾脏，推动 CKD 的病情发展。在脂质代谢过程中，功能失调的高密度脂蛋白（HDL）和富含甘油三酯的脂蛋白发挥着不良作用。

正常情况下，HDL 具有抗动脉粥样硬化、抗炎等多种保护性功能。然而，在 CKD 患者体内，HDL 的结构和功能发生了改变，出现功能失调。这种功能失调的 HDL 无法有效地发挥其保护作用，反而可能促进炎症反应和氧化应激。它不能正常地将胆固醇从血管壁转运到肝脏进行代谢，导致胆固醇在肾脏等组织中沉积，引发炎症细胞浸润，损害肾脏细胞的正常功能。

富含甘油三酯的脂蛋白在 CKD 患者体内代谢也出现异常。它们会在血液循环中堆积，其代谢产物会对肾脏的肾小球和肾小管造成直接损伤。比如，这些代谢产物可能会激活肾脏内的炎症信号通路，诱导肾脏细胞凋亡，破坏肾脏的正常结构和功能，加速 CKD 的进展。

三、当前血脂异常的治疗现状

（一）他汀类药物在 CKD 治疗中的地位

他汀类药物一直以来都是治疗血脂异常的基石药物，在 CKD 的早期到中期阶段，它发挥着重要作用。他汀类药物主要通过抑制 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，减少胆固醇的合成。

在 CKD 早期，他汀类药物可以有效地降低 LDL-C 水平，减少心血管疾病的发生风险。它还具有一定的抗炎和抗氧化作用，能够减轻肾脏的炎症反应，保护肾脏功能。大量临床研究表明，在这一阶段使用他汀类药物，可显著降低患者的心血管事件发生率，延缓 CKD 的进展速度。

然而，随着 CKD 病情的进展，进入到晚期阶段，他汀类药物的疗效逐渐下降。这是因为晚期 CKD 患者的肾功能严重受损，药物代谢和排泄出现障碍，导致药物在体内的浓度不稳定，难以发挥理想的降脂效果。而且，此时患者体内复杂的代谢紊乱使得他汀类药物的抗炎、抗氧化等额外益处也大打折扣。

（二）新兴降血脂疗法的研究进展

近年来，一系列新兴的降血脂药物为 CKD 患者带来了新的希望。

苯丁酸（bempedoic acid）是一种新型的降脂药物，它通过抑制腺苷三磷酸 - 柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase），减少肝脏内胆固醇的合成。在非透析依赖的 CKD 患者中，苯丁酸展现出良好的降脂效果。研究发现，它可以显著降低患者的 LDL-C 水平，同时对甘油三酯和残余胆固醇也有一定的调节作用。与传统他汀类药物相比，苯丁酸的作用机制独特，不受他汀类药物常见的耐药机制影响，为部分对他汀类药物不耐受的患者提供了新的治疗选择。

匹伐他汀（pemafibrate）属于新一代的贝特类药物。它通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα），调节脂质代谢相关基因的表达，促进脂肪酸的氧化和甘油三酯的分解。在非透析依赖的 CKD 患者中，匹伐他汀不仅能够降低甘油三酯水平，还可以升高 HDL-C 水平，改善脂质代谢紊乱。而且，它具有较好的安全性，不良反应相对较少，为 CKD 患者的血脂管理提供了更多选择。

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂也是一类备受关注的新兴降脂药物。PCSK9 可以与 LDL 受体结合，促进其降解，从而使血液中的 LDL-C 水平升高。PCSK9 抑制剂则通过抑制 PCSK9 的活性，减少 LDL 受体的降解，增加 LDL-C 的清除。在非透析依赖的 CKD 患者中，PCSK9 抑制剂表现出强大的降脂能力，能够大幅度降低 LDL-C 水平，显著降低心血管疾病的风险。

不过，需要注意的是，目前这些新兴降血脂药物在 CKD 晚期和透析患者中的研究证据相对有限。由于这部分患者的病情更为复杂，药物代谢和疗效可能受到多种因素的影响，因此在使用这些药物时需要更加谨慎，还需要更多的临床研究来进一步评估其安全性和有效性。

四、未来研究方向

（一）个性化治疗策略的探索

CKD 患者群体存在显著的个体差异，不同患者的脂质代谢紊乱模式各不相同。因此，未来的研究应更加注重个性化治疗策略的探索。

一方面，需要深入研究 CKD 患者的基因特征，明确不同基因多态性与脂质代谢紊乱之间的关系。例如，某些基因的突变可能导致患者对特定降脂药物的反应不同。通过基因检测，医生可以为患者选择更合适的药物和剂量，实现精准治疗。

另一方面，要综合考虑患者的整体病情、合并症等因素。对于同时患有糖尿病、高血压等多种疾病的 CKD 患者，在制定降脂治疗方案时，需要兼顾各种疾病的治疗需求，避免药物之间的相互作用，提高治疗效果。

（二）针对高风险和透析依赖患者的治疗研究

目前，针对 CKD 高风险和透析依赖患者的治疗手段相对有限，这部分患者面临着极高的心血管疾病风险和较差的预后。未来的研究应致力于开发专门针对这一群体的治疗方法。

可以进一步探索新兴药物在这部分患者中的应用，优化药物剂量和给药方式，提高药物的安全性和有效性。例如，研究如何调整 PCSK9 抑制剂的使用剂量，使其在透析患者中既能有效降低血脂，又能避免不良反应的发生。

同时，也需要加强对这部分患者的综合管理，包括营养支持、生活方式干预等。合理的饮食控制和适度的运动对于改善透析患者的脂质代谢紊乱具有重要意义，通过综合管理措施，有望提高这部分患者的生活质量，延长生存期。

五、结论

血脂异常与 CKD 之间存在着复杂而紧密的联系，血脂异常既是 CKD 患者心血管疾病发生的重要危险因素，又在 CKD 的疾病进展过程中发挥着关键作用。

虽然传统的他汀类药物在 CKD 早期到中期的治疗中具有重要地位，但随着病情的发展，其疗效逐渐受限。新兴的降血脂药物如苯丁酸、匹伐他汀和 PCSK9 抑制剂等为 CKD 患者带来了新的希望，在非透析依赖的 CKD 患者中展现出良好的降脂效果和潜在的心血管保护作用。

然而，目前对于 CKD 晚期和透析患者的治疗仍存在许多挑战，需要更多的研究来明确这些新兴药物的安全性和有效性。未来的研究应聚焦于个性化治疗策略的开发，针对不同患者的独特代谢紊乱进行精准治疗，同时加强对高风险和透析依赖患者的治疗研究，为改善 CKD 患者的预后、降低心血管疾病风险提供更有效的手段，推动生命科学和健康医学领域在这一方向不断前进。