双酚 A 及其类似物：内分泌干扰机制的深度探索与健康警示

《Archives of Toxicology》：Mechanisms of bisphenol A and its analogs as endocrine disruptors via nuclear receptors and related signaling pathways

为探究双酚 A（BPA）类似物内分泌干扰机制，研究发现其可影响多受体及信号通路，对健康意义重大。

　　在现代生活中，塑料制品无处不在，双酚 A（BPA）作为一种广泛应用于塑料生产的工业化学物质，逐渐走进大众视野。随着 BPA 产量的增加，人类与之接触的机会越来越多。然而，大量研究表明，BPA 对人体健康存在诸多不利影响，如干扰内分泌系统、影响生殖功能等 。为此，许多国家纷纷出台政策限制 BPA 的使用，例如加拿大禁止其用于婴儿奶瓶、食品包装等；欧盟也对其在婴儿奶瓶和热敏纸中的使用进行了限制；美国食品药品监督管理局同样禁止在婴儿奶瓶和婴儿配方奶粉包装涂层中使用含 BPA 的聚碳酸酯（PC）树脂。

为了替代 BPA，众多结构相似的 BPA 类似物应运而生。目前，已有超过 148 种基于双酚结构的类似物被引入市场，像双酚 S（BPS）、双酚 B（BPB）、双酚 F（BPF）等在塑料制品、食品包装等领域广泛应用。但新的问题接踵而至，研究发现这些 BPA 类似物可能具有与 BPA 相当甚至更强的内分泌和毒性效应，人类暴露于这些物质的风险也在不断增加。

在此背景下，来自斯洛文尼亚 Bisafe Doo 公司和卢布尔雅那大学药学院的研究人员 Mark Stanojevi?、Marija Sollner Dolenc 开展了相关研究，旨在揭示 BPA 类似物作为内分泌干扰物的作用机制。该研究成果发表在《Archives of Toxicology》上，为深入了解 BPA 类似物的危害提供了重要依据。

研究人员主要通过体外实验和动物实验来探究 BPA 及其类似物的内分泌干扰机制。在体外实验中，利用细胞系研究它们与各种受体的结合能力以及对信号通路的影响；在动物实验方面，选用小鼠等动物模型，观察 BPA 及其类似物在体内的作用效果。

影响雌激素活性

BPA 对雌激素信号通路的影响备受关注。雌激素受体（ER）在雌激素对生理过程的调控中起着关键作用，而 BPA 与 ERα 和 ERβ 的结合能力极弱，其雌激素活性相较于 17β - 雌二醇（E2）低 1000 - 5000 倍。不过，研究发现不同 BPA 类似物的雌激素活性存在差异，如 BPAF、BPB 等在 ERα 和 ERβ 激动活性方面比 BPA 更强。

除了经典的基因组效应，雌激素还存在非基因组效应。BPA 可通过与膜结合的 ER 相互作用，影响钙离子（Ca2?）信号。在小鼠胰岛细胞中，低剂量的 BPA（1 nM）能够诱导快速的、非基因组的 Ca2?行为变化，且能模拟 E2 在相同浓度下的作用，影响胰岛素的分泌。此外，BPA 还与 ER 基因的表观遗传变化有关，可导致 DNA 甲基化异常，影响基因表达。

通过 G 蛋白偶联雌激素受体的信号活性

G 蛋白偶联雌激素受体（GPER）是一种重要的雌激素受体，其信号传递涉及表皮生长因子受体（EGFR）等多个分子。研究发现，BPA 可通过 GPER 激活相关信号通路，促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭。例如，BPA 能通过 GPER 上调肺癌细胞中基质金属蛋白酶 - 2（MMP - 2）和 - 9（MMP - 9）的表达，激活细胞外信号调节激酶（ERK）1 和 2，从而促进肺癌细胞的迁移和侵袭。

其他 BPA 类似物如 BPS、BPAF 和四氯双酚 A（TCBPA）也能通过 GPER 发挥类似作用。BPAF 和 TCBPA 可激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）信号通路，促进人乳腺癌细胞 SK - BR - 3 的迁移。

雌激素相关受体介导的内分泌干扰

雌激素相关受体（ESRRs）属于核受体家族，在细胞能量代谢等生理过程中发挥重要作用。BPA 对 ERRγ 具有较强的激动活性，其结合亲和力比其他受体高 800 - 1000 倍。短期暴露于 BPA 可诱导多种细胞系中 ERRγ mRNA 和蛋白的表达。

BPA 还可通过 ERRα - BPA 复合物激活转化生长因子 β1（TGF - β1）信号通路，影响细胞的增殖和分化。在人类神经干细胞中，BPA 能显著降低 Id2 的表达，增加 Aurora 激酶 B（AURKB）的表达，从而促进细胞增殖，抑制细胞分化。

BPS 则可通过 ERRα 介导的信号通路，促进嗜铬细胞瘤 PC12 细胞的迁移和侵袭。BPS 能增加纤连蛋白（FN1）的表达，上调 miR - 10b，抑制 Krüppel 样因子 4（KLF4）的表达，进而促进细胞的迁移和侵袭。

对雄激素活性的影响

雄激素和雄激素受体（AR）在男性生殖中至关重要。BPA 及其类似物可抑制 AR 信号，表现出抗雄激素活性。其中，氯化双酚 C（BPCcl）的抗雄激素活性最强，BPA 则相对较弱。

BPA 主要通过干扰 AR 的 N/C 端相互作用，抑制 AR 二聚化，降低其稳定性，从而影响 AR 与 DNA 的结合和基因表达调控。此外，BPA 还可促进 AR 与共抑制因子（如 SMRT 和 NCoR）的相互作用，抑制 AR 的转录活性。

对甲状腺活性的影响

甲状腺激素（THs）对人体组织的分化、生长和代谢至关重要。BPA 因其结构与 TH 相似，可与甲状腺受体（TR）结合，干扰 TR 介导的基因转录。在体外和体内实验中，BPA 均表现出对 TR 转录的抑制作用，且这种抑制作用可能是通过招募共抑制因子 NCoR 或 SMRT 实现的。

BPA 类似物还可干扰 TH 的合成途径，导致甲状腺功能障碍。在小鼠实验中，BPA、BPS、四溴双酚 A（TBBPA）和四溴双酚 S（TBBPS）等类似物可下调促甲状腺激素受体（TSHR）、钠碘同向转运体（NIS）、甲状腺球蛋白（TG）和甲状腺过氧化物酶（TPO）的表达，影响 TH 的合成。

对糖皮质激素活性的影响

糖皮质激素受体（GR）广泛存在于人体细胞中，通过基因组和非基因组机制发挥作用。研究表明，BPA 与 GR 的结合模式和能量与传统 GR 激动剂相似，具有一定的激动活性，但在不同细胞模型中表现不同。在 3T3 - L1 前脂肪细胞中，BPA 可增加 GR 介导的荧光素酶表达；而在 MDA - kb2 细胞中，BPA 的类似物 BPF 可增加荧光素酶活性，BPZ 和 BHEPS 则表现出抗糖皮质激素活性。

此外，孕期和哺乳期暴露于低剂量 BPA 的青少年大鼠，其海马 - 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HHPA）轴的功能会发生性别特异性变化。同时，BPA 暴露还与 GR 共调节因子 FK506 结合蛋白 5（FKBP5）的表观遗传修饰有关，影响 GR 的功能，进而与情绪障碍等疾病相关。

通过过氧化物酶体增殖物激活受体介导的内分泌干扰

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类重要的核受体，包括 PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ 等亚型，在能量平衡和代谢功能调节中起关键作用。研究发现，BPA 及其类似物与 PPARs 存在相互作用。

BPS 和 BPA 可激活 PPARγ，促进其与 PPARγ 反应元件（PPRE）的结合，且 BPS 能竞争性抑制已知配体罗格列酮（ROSI）激活的 PPARγ。在 PPARα 方面，BPA 和多种卤化 BPA 类似物可与小鼠 PPARα 配体结合域（mPPARα - LBD）结合，激活受体，其中 TBBPA 的结合能力最强，BPAF 最弱。对于 PPARβ/δ，多数 BPA 类似物表现出剂量依赖性的激动活性，影响相关基因的转录。

对孕烷 X 受体的调节作用

孕烷 X 受体（PXR）是药物代谢和排泄相关基因表达的调节因子。不同 BPA 类似物对 PXR 的激活能力存在差异，BPA、TCBPA 和 TBBPA 是弱至中等的人 PXR（hPXR）激活剂，而 BPS 和 BPF 在浓度高达 10 μM 时仍无法激活 hPXR。

此外，BPA 对 PXR 的作用存在物种特异性。在小鼠实验中，BPA 可增加 PXR 人源化的 ApoE 缺陷（huPXR - ApoE?/?）小鼠的动脉粥样硬化病变面积，而对正常小鼠无影响。

综上所述，BPA 类似物的广泛使用带来了新的健康风险。研究表明，这些类似物可通过多种机制干扰内分泌系统，影响人体健康。不同 BPA 类似物与多种核受体和膜受体相互作用，改变下游信号通路，导致一系列不良后果，如内分泌失调、生殖系统异常、代谢紊乱以及癌症的发生发展等。

然而，目前对于 BPA 类似物在环境相关浓度下干扰内分泌功能的机制仍存在许多未知。未来需要进一步研究评估它们的潜在协同和加性效应，以及细胞摄取机制对其毒性的影响。同时，应加强对新型、安全的双酚替代物的研究，以减少对公众健康和环境的危害。这些研究对于制定合理的监管政策、保障人类健康具有重要意义。