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肝内胆管癌（ICC）患者术后预后差、复发率高，确定总生存期（OS）替代终点意义重大。研究人员分析国际多机构数据库，评估 ICC 患者手术切除后无复发生存期（RFS）与 OS 的相关性，发现二者中度强相关，3 年 RFS 或可预测 5 年 OS，为 ICC 临床试验设计提供参考。
肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）作为第二常见的原发性肝癌，近年来全球发病率呈上升趋势，给公共卫生带来了严峻挑战。手术切除是目前唯一有望治愈 ICC 的方法，但患者预后情况依旧不容乐观，5 年总生存期（Overall Survival，OS）仅在 20 - 35% 之间，且术后复发率极高，约 80% 的患者会在术后两年内复发，25% 的患者甚至在术后 6 个月内就会复发。
在癌症治疗领域，传统上 OS 被视为临床试验的金标准终点，但它存在显著的局限性。一方面，确定 OS 需要大量的患者队列和漫长的随访时间，这极大地阻碍了新疗法的开发和临床应用。因此，寻找既具有统计学意义又具备临床相关性的替代终点迫在眉睫。无复发生存期（Recurrence-Free Survival，RFS）作为一个颇具潜力的替代终点，在多种癌症如结直肠癌、胃癌等的研究中已得到验证，但在 ICC 患者中的应用研究却十分有限。
为了填补这一研究空白，来自多个国际机构的研究人员共同开展了一项研究。其中，第一作者 Jun Kawashima 来自日本横滨市立大学医学院胃肠外科，通讯作者 Timothy M. Pawlik 来自美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和詹姆斯综合癌症中心。他们利用国际肝内胆管癌研究组数据库，对 2000 - 2023 年间接受根治性手术的 ICC 患者数据进行了深入分析，旨在探究 RFS 与 OS 之间的相关性，验证 RFS 能否作为 ICC 患者 OS 的可靠替代终点。该研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》杂志上。
研究人员开展此项研究主要运用了以下关键技术方法：首先，从国际多机构数据库中筛选符合条件的患者数据，这些数据均来自全球各地的参与机构，经过收集、审核后统一存储。其次，运用 Spearman 相关性分析评估 RFS 与 OS 的相关性，并依据相关指南对相关系数进行分类。此外，通过地标分析（Landmark Analysis）在不同时间点评估无复发患者的 5 年生存率和复发患者的 5 年死亡率的一致性，利用限制立方样条（Restricted Cubic Splines，RCS）分析一致性的变化情况。
研究结果如下：
- 基线队列特征：研究共纳入 1591 例符合标准的患者，其中男性占 55.0%，中位年龄 62 岁。多数患者（80.1%）为单发肿瘤，肿瘤中位大小为 5.8cm。术后 27.4% 的患者接受了辅助化疗。
- 生存情况及 RFS 与 OS 的相关性：患者中位随访时间为 45.8 个月，51.3% 的患者出现复发，48.1% 的患者死亡。中位 RFS 为 22.6 个月，3 年 RFS 率为 41.2%；中位 OS 为 41.5 个月，5 年 OS 率为 41.5% 。整体队列分析显示，RFS 与 OS 呈中度强相关（ρ=0.79 ，95%CI 0.76 - 0.82）。
- 预测 5 年生存或死亡的地标分析：地标分析结果表明，随着术后无复发时间的延长，患者 5 年生存率显著提高。术后不同时间点（6、12、24、36、48 和 54 个月）无复发患者与复发患者的 5 年生存率和死亡率的一致性分别为 60.7%、72.0%、81.4%、83.1%、83.0% 和 82.5%。RCS 分析显示，基于 RFS 对 OS 的预测能力随时间增强，术后 3 年达到稳定。
- 辅助化疗患者的额外分析：在接受辅助化疗的 436 例患者中，RFS 与 OS 同样呈中度强相关（ρ=0.78 ，95%CI 0.72 - 0.82）。
- 按地理区域分层的额外分析：西方国家患者更易出现不良肿瘤特征。西方患者队列中 RFS 与 OS 呈强相关（ρ=0.85 ，95% CI 0.82 - 0.87），而东方国家患者队列中相关性较弱（ρ=0.65 ，95%CI 0.57 - 0.71）。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次通过大样本国际多机构数据，证实了 ICC 患者根治性手术后 RFS 与 OS 之间存在中度强相关。地标分析进一步表明，3 年 RFS 可以作为预测 5 年 OS 的可靠替代终点。这一发现对于 ICC 的临床研究意义重大，不仅能够加速临床试验的完成，降低研究成本，还能使患者更快地受益于新的治疗策略。然而，研究也存在一定的局限性，如多机构数据带来的患者选择、治疗方法和随访方案的异质性，东西方患者队列相关性差异的原因尚不明确，以及缺乏试验层面的分析等。未来研究需要纳入前瞻性数据，规范术后治疗方案，以进一步验证 RFS 作为替代终点在不同临床环境中的可靠性。但总体而言，该研究为 ICC 的临床研究和治疗开辟了新的方向，有望推动 ICC 多学科治疗的发展。
