慢性髓性白血病中 CD26+白血病干细胞的深度剖析：分子反应与治疗后缓解的关联

《Clinical and Experimental Medicine》：Evaluation of leukemic stem cell (CD26?+) in chronic myeloid leukemia patients with different molecular responses and in treatment-free remission

研究人员分析慢性髓性白血病（CML）患者不同分子反应及治疗后缓解期的 CD26+白血病干细胞（LSC），发现其并非可靠预后指标。

　　慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种血液系统恶性肿瘤，就像身体里隐藏的 “定时炸弹”，严重威胁着患者的生命健康。它的发生源于 9 号和 22 号染色体的异常易位，产生了 BCR::ABL1 融合蛋白，这个 “坏蛋白” 就像失控的开关，不断刺激骨髓中的细胞疯狂增殖，抑制细胞凋亡，还能巧妙地躲过免疫系统的监视。

在过去，CML 的治疗是个大难题，患者往往预后不佳。但酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）的出现，如同给患者带来了希望的曙光，显著延长了患者的生存期。不过，TKI 治疗并非完美无缺，部分患者会对 TKI 产生耐药性，即使有些患者在治疗后血液中检测不到癌细胞，但仍有复发的风险。这背后的原因是什么呢？原来，白血病干细胞（Leukemic Stem Cell，LSC）在其中起着关键作用，它就像隐藏在暗处的 “敌人”，具有很强的抗药性，能在治疗后持续存在，成为疾病复发的根源。

为了揭开这个谜团，来自阿根廷多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在了《Clinical and Experimental Medicine》杂志上。

研究人员主要采用了两种关键技术方法。一是多参数流式细胞术（Multiparametric Flow Cytometry，MFC），它就像一个细胞 “扫描仪”，能够精准地识别和检测出样本中不同类型的细胞，从而对 CD26⁺LSC 进行定量分析；二是实时定量聚合酶链反应（Reverse Transcription Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR），可以准确地测定 BCR::ABL1 转录本水平，了解癌细胞的活跃程度。研究样本来自 210 例处于慢性期且接受 TKI 治疗的 CML 患者，以及 31 例处于治疗后缓解期（Treatment-Free Remission，TFR）的患者。

研究结果如下：

1. CD26⁺LSC 动态变化与 TKI 治疗患者的分子反应：在 210 例接受 TKI 治疗的慢性期 CML 患者中，31.9% 的患者检测到了 CD26⁺LSC。随着患者分子反应的加深，即 BCR::ABL1^IS水平降低，CD26⁺LSC 的比例显著下降。例如，在诊断时，大部分患者的 BCR::ABL1 比例大于 10%，且多数患者可检测到 CD26⁺LSC；而当患者达到深度分子反应（Deep Molecular Response，DMR，BCR::ABL1^IS≤0.01% ）时，CD26⁺LSC 的比例明显减少。不同 TKI 药物对 CD26⁺LSC 的影响存在差异，尽管在不同分子反应类别中，各 TKI 治疗患者的 CD26⁺LSC 频率无显著差异，但在 DMR 患者中，尼洛替尼（Nilotinib）使 CD26⁺LSC 减少的效果更明显。在 DMR 患者中，仍有 18.8%（6/32）的 MR4.0 患者和 19.5%（8/41）的≥MR4.5 患者存在 CD26⁺LSC，这表明这些细胞可能处于一种静止状态，即使没有可检测到的 BCR::ABL1 转录本。通过相关性分析发现，CD26⁺细胞绝对数量与 BCR::ABL1 转录水平之间的相关性较弱（r=0.187，p=0.046），说明这两个变量之间的预测价值有限。从治疗时间来看，治疗 3 个月和 6 个月时，CD26⁺LSC 数量大幅下降，但从 9 个月到 24 个月，虽有波动但下降不显著；不过，分析不同时间点 CD26⁺LSC 的频率时发现，从诊断到 24 个月，其频率显著下降。
2. CD26⁺LSC 动态变化与 TFR 患者的分子反应：在阿根廷停止试验（AST-Argentina Stop Trial，NCT05926128）的 16 例 TFR 患者中，随访期间只有 2 例患者在不同时间点出现 LSC 重现，但随后又消失，且只有 1 例患者在随访 4.2 年后出现分子复发。在 15 例现实生活中的 TFR 患者中，3 例出现分子复发，其中只有 1 例检测到 CD26⁺LSC，另外 2 例在未出现分子复发的情况下检测到 LSC。这表明在 TFR 患者中，LSC 的复发与分子复发之间没有明显的相关性。

研究结论和讨论部分指出，CD26⁺LSC 是 CML 的特异性标志物，随着患者分子反应加深，其水平显著下降。然而，在 TFR 患者中，CD26⁺LSC 的存在或复发并不能预测分子复发，这意味着它可能不是 CML 预后和复发的可靠指标。虽然 LSC 被认为是 CML 的 “根源”，但它在 TFR 患者中的临床意义还需进一步探索。这一研究成果为 CML 的治疗和预后评估提供了新的思路，提醒医生在判断患者病情和制定治疗方案时，不能仅仅依赖 CD26⁺LSC 这一指标，还需要综合考虑其他因素。同时，也为后续研究如何更好地监测和治疗 CML 提供了重要的参考依据，有助于推动该领域的进一步发展。