综述：1 型糖尿病中调节性 T 细胞（Tregs）的功能、失调及相关疗法

《Acta Diabetologica》：Dysregulation and therapeutic prospects of regulatory T cells in type 1 diabetes

本文聚焦 1 型糖尿病（T1D）中调节性 T 细胞（Tregs），阐述其功能、失调因素及相关疗法。

　　

1 型糖尿病中调节性 T 细胞（Tregs）的功能、失调及相关疗法

一、引言

1 型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）是一种严重的自身免疫性疾病，它就像身体里的 “破坏分子”，专门攻击胰腺中产生胰岛素的 β 细胞。胰岛素对人体至关重要，它能调节血糖水平，让身体细胞顺利摄取和利用葡萄糖，维持正常的生理功能。一旦 β 细胞受损，胰岛素分泌不足，血糖就会失去控制，进而引发一系列健康问题。

调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs）作为 T 细胞家族中的特殊成员，在维持外周自身免疫耐受方面起着关键作用，如同免疫系统的 “刹车”，能避免免疫系统过度攻击自身组织。近年来，众多研究都指向 Tregs 在 T1D 发病机制中的重要角色，其数量、功能或稳定性的改变都可能打破免疫平衡，促使 T1D 的发生发展。因此，深入了解 Tregs 在 T1D 中的作用，对探索新的治疗策略意义重大。

二、Tregs 的正常功能

Tregs 是一类具有免疫抑制功能的 T 细胞亚群，主要通过细胞 - 细胞直接接触和分泌抑制性细胞因子发挥作用。在正常生理状态下，Tregs 能精准识别并抑制过度活化的免疫细胞，防止免疫系统对自身组织发动错误攻击。比如，在面对一些无害的自身抗原时，Tregs 能及时 “出手”，让免疫细胞保持 “冷静”，维持机体的免疫平衡，保证身体各组织器官正常运转。

叉头框蛋白 P3（Foxp3）是 Tregs 的标志性转录因子，就像 Tregs 的 “指挥官”。Foxp3 的表达决定了 Tregs 的发育、分化和功能。它能调控一系列与免疫抑制相关的基因表达，使 Tregs 具备强大的免疫调节能力。一旦 Foxp3 基因出现异常，Tregs 的功能就会受到严重影响，机体的免疫平衡也将被打破。

三、Tregs 在 T1D 中的失调

在 T1D 患者体内，Tregs 仿佛失去了往日的 “战斗力”，出现明显的失调。数量方面，研究发现 T1D 患者体内 Tregs 数量往往低于正常水平，就像战场上的 “兵力” 不足，无法有效控制免疫反应。功能上，Tregs 的抑制活性也大打折扣，不能像正常状态下那样有力地抑制免疫细胞对 β 细胞的攻击。而且，Tregs 的稳定性也变差，容易发生表型转化，失去原本的免疫抑制功能，甚至可能转变为具有促炎作用的细胞，进一步加剧胰岛 β 细胞的损伤。

多种因素参与了 T1D 中 Tregs 的失调过程。遗传因素为 T1D 的发生奠定了一定基础，某些基因变异可能影响 Tregs 的发育和功能。环境因素也不容小觑，病毒感染、饮食成分等都可能成为 “导火索”。例如，某些病毒感染后，可能通过分子模拟机制，诱导免疫系统错误地将胰岛 β 细胞识别为外来病原体，同时干扰 Tregs 的正常功能，引发自身免疫反应。肠道菌群作为人体的 “第二大脑”，其失衡也与 T1D 中 Tregs 的失调密切相关。肠道菌群可以通过多种途径影响免疫系统，当肠道菌群紊乱时，可能会改变肠道内的免疫微环境，进而影响 Tregs 的分化和功能。

四、影响 Tregs 失调的关键因素 ——microRNAs

microRNAs（miRNAs）是一类长度较短的非编码 RNA，别看它们 “个头” 小，作用可不小。在 T1D 中，miRNAs 就像一个个 “小开关”，精准调控 Tregs 的功能和稳定性。不同的 miRNAs 对 Tregs 的影响各不相同。有些 miRNAs 能通过靶向特定的 mRNA，抑制 Tregs 中关键蛋白的表达，从而削弱 Tregs 的功能；而有些 miRNAs 则能增强 Tregs 的稳定性，促进其免疫抑制功能的发挥。例如，miR - 155 在 T1D 患者体内表达上调，它能靶向抑制 Tregs 中 SHIP1 蛋白的表达，导致 Tregs 功能受损，免疫抑制能力下降。相反，miR - 30 家族成员可以通过调节相关信号通路，增强 Tregs 的稳定性和抑制功能，对 T1D 的发展起到一定的抑制作用。

五、Tregs 为基础的疗法在 T1D 中的应用

鉴于 Tregs 在 T1D 发病机制中的关键作用，以 Tregs 为基础的疗法成为了 T1D 治疗领域的研究热点，为 T1D 患者带来了新的希望。目前，主要的 Tregs 疗法包括体外扩增 Tregs 后回输和通过调节体内 Tregs 功能来发挥治疗作用。

体外扩增 Tregs 后回输，就像是在体外培养一支 “免疫精兵”，然后将它们输送回患者体内，增强患者自身的免疫调节能力。这种方法的优势在于可以精确控制回输的 Tregs 数量和质量，而且经过体外优化培养的 Tregs 可能具有更强的免疫抑制功能。然而，它也面临着诸多挑战。首先，体外扩增 Tregs 的过程复杂且成本高昂，需要特殊的培养条件和技术，对实验室设备和操作人员的要求都很高。其次，回输的 Tregs 在患者体内的存活时间和归巢能力有待提高，它们可能无法在体内长期发挥作用，或者不能精准地迁移到炎症部位发挥免疫抑制功能。

调节体内 Tregs 功能的疗法则是通过药物或其他手段，直接在患者体内增强 Tregs 的数量和功能。这种方法相对简单，避免了体外操作的复杂性和风险。比如，一些小分子化合物可以通过激活特定的信号通路，促进 Tregs 的分化和增殖，增强其免疫抑制功能。但是，这种疗法也存在问题，药物的靶向性和安全性是关键问题。如果药物不能精准地作用于 Tregs，可能会对其他正常细胞产生不良影响，引发一系列副作用。

六、结论与展望

目前，虽然我们对 Tregs 在 T1D 中的功能、失调机制以及相关疗法有了一定的了解，但仍有许多未知等待探索。Tregs 的生物学特性复杂多样，其在 T1D 中的作用机制还存在许多未解之谜，影响 Tregs 失调的因素众多且相互交织，这些都增加了研究的难度。

未来，一方面需要进一步深入研究 Tregs 在 T1D 中的发病机制，明确更多关键的分子靶点和信号通路，为开发更精准有效的治疗方法提供理论依据。另一方面，要不断优化 Tregs 为基础的疗法，提高体外扩增 Tregs 的效率和质量，增强回输 Tregs 在体内的存活和归巢能力，同时提高调节体内 Tregs 功能药物的靶向性和安全性。此外，结合新兴的基因编辑技术和细胞治疗手段，有望为 T1D 的治疗带来新的突破，让 T1D 患者早日摆脱疾病的困扰，重获健康生活。