综述：血管性认知障碍中的脑微血管衰老：动脉粥样硬化是否伴随加速的微血管老化？

《GeroScience》：Cerebromicrovascular senescence in vascular cognitive impairment: does accelerated microvascular aging accompany atherosclerosis?

本文聚焦血管性认知障碍（VCI），探讨脑微血管衰老与动脉粥样硬化关联，为防治提供新视角。

　　

引言

衰老作为血管性认知障碍（Vascular Cognitive Impairment，VCI）的主要风险因素，其特征为脑血管功能障碍引发的进行性认知能力下降。脑微血管衰老在这一过程中扮演关键角色，它会导致脑血流（Cerebral Blood Flow，CBF）调节异常、神经血管耦合（Neurovascular Coupling，NVC）受损、血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）破坏以及脑微出血（Cerebral Microhemorrhages，CMHs）的产生。近期研究表明，内皮细胞衰老在动脉粥样硬化相关的认知障碍中作用显著，这为理解血管老化加速与认知能力下降之间的关系提供了重要框架。因此，深入探究脑微血管衰老在 VCI 发病机制中的作用，对于制定有效的干预策略、减轻 VCI 负担具有重要意义。

血管衰老的连续性：连接大血管和微血管病变

血管衰老并非孤立地影响不同大小的血管，而是一个连续的过程，从大动脉延伸至微血管。这一概念强调，大动脉中动脉粥样硬化的病理过程同样会影响微循环，进而引发脑血管功能障碍和脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD） 。共同的风险因素和机制，如促衰老循环因子的作用、氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍以及细胞衰老，既参与动脉粥样硬化的形成，又推动微血管老化，加速了 VCI 的进展。这使得患有动脉粥样硬化的患者，其脑微循环更易出现功能障碍，增加了患 VCI 的风险。所以，关注整个血管树的健康，对于减轻老年人群认知能力下降的负担至关重要。

脑微血管内皮细胞衰老与认知能力下降

脑微血管对于维持神经元的正常功能不可或缺，它负责为神经元提供充足的血液供应、营养物质，并清除代谢废物。然而，随着年龄增长，内皮细胞逐渐呈现衰老表型，其特征包括不可逆的细胞周期停滞、结构改变以及促炎的衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）的分泌。SASP 会分泌促炎细胞因子（如 IL-6、IL-1β、TNF-α）、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），营造促炎的微环境，导致细胞外基质的病理重塑、内皮屏障功能受损，进而引发内皮功能障碍。此外，衰老的内皮细胞还存在端粒缩短、线粒体功能障碍、表观遗传改变以及增殖能力下降等问题，严重影响其维持血管稳态的能力。

内皮细胞衰老的一个重要后果是一氧化氮（Nitric Oxide，NO）生成减少。NO 是血管舒张和 NVC 反应的关键介质，其缺乏会导致血管僵硬度增加、脑血流量减少、神经血管耦合失调，使大脑对缺血性损伤的易感性增强。神经血管耦合失调会破坏神经元活动与 CBF 之间的正常同步关系，导致局部脑区，尤其是对能量需求较高的海马体和前额叶皮层出现灌注不足，这些脑区对于记忆和执行功能至关重要。长期的慢性灌注不足会导致白质损伤，加剧神经炎症，增加神经退行性病变的风险。而且，衰老的内皮细胞结构异常，如通透性增加、紧密连接破坏、维持血管完整性所需的黏附分子表达减少等，这些变化直接导致了 BBB 的破坏，使得血液中的有毒分子进入脑实质，激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞，引发慢性神经炎症和突触功能障碍。此外，衰老的内皮细胞无法有效支持周细胞和星形胶质细胞，进一步损害了 BBB 的功能。同时，内皮细胞衰老还与微血管稀疏有关，即大脑中毛细血管数量逐渐减少，这会加剧脑缺氧和氧化应激，进一步加重衰老大脑的代谢缺陷，加速认知能力下降。

衰老促进脑微血管内皮细胞衰老的作用

衰老通过细胞和全身的复杂机制促进内皮细胞衰老，最终损害血管功能，导致神经血管功能障碍。其中，氧化应激是主要驱动因素之一，线粒体和非线粒体来源产生的过量 ROS 会造成广泛的大分子损伤，包括氧化 DNA 损伤、脂质过氧化和蛋白质修饰。ROS 介导的 DNA 损伤会触发衰老表型，使内皮细胞出现不可逆的生长停滞、代谢功能障碍，并进入促炎状态，即 SASP。除氧化应激外，全身炎症在促进内皮细胞衰老中也起着关键作用。循环中促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α 和 IL-1β）水平升高，会形成持续的炎症环境，加剧血管氧化应激，加速内皮功能障碍。这种炎症反馈循环会持续激活内皮细胞，增加血管通透性，促进 MMPs 的分泌，进而降解细胞外基质，破坏血管完整性。

表观遗传修饰同样对内皮细胞衰老有重要影响。与年龄相关的 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化和染色质重塑等变化，会破坏维持内皮细胞稳态的关键基因表达模式，导致参与血管修复的基因表达减少，促衰老因子表达增加。这些表观遗传改变削弱了内皮细胞对压力的抵抗能力，限制了其修复和再生能力。此外，内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）功能障碍是衰老的一个重要标志。随着年龄增长，EPCs 数量减少，再生能力受损，无法及时补充衰老的内皮细胞，从而加剧血管功能障碍。

值得注意的是，心血管风险因素，如吸烟、不健康饮食、缺乏运动、肥胖、高血压、糖尿病和高血脂等，会显著加剧这些与衰老相关的过程。例如，慢性高血糖会诱导蛋白质的非酶糖基化，生成晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End-Products，AGEs），损害内皮功能，增加 ROS 的产生。同样，血脂异常和致动脉粥样硬化的脂蛋白会加重血管炎症和内皮功能障碍，进一步恶化衰老对血管的不良影响。这些过程相互作用，形成一个自我强化的循环，加速内皮细胞衰老，最终导致微血管功能障碍、BBB 破坏和神经血管损伤。通过针对性的干预措施，如抗氧化治疗、抗炎策略、生活方式改变和衰老细胞溶解疗法，有望减轻衰老对脑微血管健康的影响，降低 VCI 的负担。

动脉粥样硬化加速微血管衰老

动脉粥样硬化传统上被认为是大动脉疾病，但它同样会影响微血管，导致微血管加速老化。临床和实验研究已证实动脉粥样硬化与 VCI 之间存在密切联系。外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease，PAD）和颈动脉狭窄（Carotid Artery Stenosis，CAS）作为全身动脉粥样硬化的表现形式，与 CSVD、白质高信号、微出血以及最终的认知能力下降风险增加相关。这些情况会导致 BBB 破坏、慢性脑灌注不足和神经炎症，而这些正是 VCI 的关键发病机制。外周动脉粥样硬化与脑血管功能障碍之间的关系，突出了血管衰老的连续性概念，将全身性大动脉疾病与脑微血管加速老化和神经退行性变联系起来。

Lambert 等人的研究为动脉粥样硬化中血管加速老化的概念提供了初步的临床前证据。他们发现，患有动脉粥样硬化的 LDLr^-/-;hApoB100^+/+小鼠存在轻度认知障碍，6 个月和 12 个月大的小鼠均表现出明显的学习缺陷和部分受损的血管功能。值得注意的是，使用 ABT-263 进行衰老细胞溶解治疗，可改善该模型的大血管功能，增强内皮依赖性血管舒张。同时，ABT-263 还能改善认知功能，降低脑组织中关键 SASP 因子（如 ANGPTL2、PAI-1 和 IL-6）的表达，这初步表明针对衰老细胞的治疗可能减轻动脉粥样硬化诱导的血管老化及其相关的认知能力下降。

然而，该研究也存在局限性，它并未具体探讨脑微血管在这些病理过程中的作用。而且，ABT-263 的有益作用仅在雄性 LDLr^-/-;hApoB100^+/+小鼠中观察到，表现为星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生减少，认知能力改善，这表明性别相关机制可能影响动脉粥样硬化中的血管衰老和认知结果。雌激素的保护作用、雌性小鼠较低的衰老细胞基线负担或更有效的血管修复机制，以及性别依赖的免疫系统激活和炎症信号差异等，都可能导致这种性别差异。因此，需要进一步研究来阐明这些性别差异的分子基础，明确衰老途径的差异调节方式，并确定针对性别的治疗方法，以减轻血管老化和认知能力下降。

此外，De Montgolfier 等人的研究表明，在相同的 LDLr^-/-;hApoB100^+/+模型中，收缩期高血压会通过降低脑血管内皮一氧化氮合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）的表达，减少脑血管基底膜中胶原蛋白 IV 的含量，破坏神经血管单元，进一步损害血管完整性，可能加剧动脉粥样硬化模型小鼠的认知能力下降。未来的研究还应深入探讨血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells，VSMCs）和周细胞衰老在神经血管老化和 VCI 中的作用。VSMCs 的年龄相关功能障碍会导致血管舒张受损、血管僵硬度增加和脑血管自动调节功能丧失，加重脑灌注不足，增加脑出血（如脑微出血的发生）和缺血性损伤的风险。同样，周细胞退化在 BBB 破坏中起关键作用，因为周细胞对于维持内皮屏障完整性、毛细血管稳定和神经血管通讯至关重要。周细胞功能的年龄相关下降与 BBB 通透性增加、神经炎症加剧和进行性白质损伤有关，进一步导致认知障碍。通过研究这些关键血管细胞类型的衰老，有助于更全面地理解微血管老化及其对神经血管功能的影响，为开发保护脑血管健康、预防 VCI 的靶向干预措施提供指导。

未来研究方向

为了进一步明确动脉粥样硬化诱导的脑微血管内皮细胞衰老在 VCI 中的关键作用机制，未来的研究应利用动脉粥样硬化的临床前模型，深入研究脑微血管内皮细胞功能、NVC 反应、BBB 完整性、毛细血管密度、神经炎症标志物和 CMH 负担等关键方面。考虑到动脉粥样硬化病理的时间依赖性进展以及衰老细胞溶解疗法的潜在治疗窗口期，未来研究应纳入纵向体内追踪实验，以监测疾病进展和治疗反应随时间的变化。除了阐明这些机制，还应探索针对微血管衰老的新型衰老细胞溶解治疗策略，并评估其对上述指标的影响。为了有效评估内皮细胞衰老的负担和治疗效果，需要采用先进的方法，如用于衰老细胞识别的遗传模型、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学等，这些方法有助于精确描述细胞异质性和微血管老化的分子途径，从而开发出针对动脉粥样硬化诱导的脑血管功能障碍的靶向干预措施。

将这些研究成果转化为临床实践，重点在于开发能够作为脑血管老化早期指标的血管衰老生物标志物。循环中的内皮细胞衰老标志物，如 SASP 成分和内皮来源的细胞外囊泡，可用于对患有动脉粥样硬化性血管疾病且 VCI 风险较高的个体进行早期检测和风险分层。目前，不同背景下的临床研究正在探索细胞衰老的循环生物标志物，但仍面临一些挑战，包括在大规模、特征明确的患者队列中验证这些生物标志物，确定其对血管衰老的特异性（区别于全身炎症），以及在临床环境中实施高通量筛查的可行性。解决这些障碍对于将血管衰老生物标志物纳入 VCI 的常规风险分层和早期干预策略至关重要。此外，对患有全身性动脉粥样硬化和 VCI 患者的大脑进行尸检分析，有助于评估内皮细胞衰老标志物，并将这些指标与微血管稀疏和 BBB 破坏的生物标志物相关联，为大血管疾病与微血管老化之间的联系提供直接的组织病理学证据，进一步强化血管老化是一个全身性过程的概念。这些研究对于弥合临床前研究与人类疾病病理之间的差距，推动 VCI 诊断和治疗策略的发展至关重要。

另外，还应探索针对内皮细胞衰老的生活方式和药物干预措施，评估其在延缓或减轻 VCI 进展方面的潜力。饮食干预（如地中海饮食）、结构化运动计划以及具有衰老细胞溶解或衰老细胞调节特性的药物，都为干预提供了有前景的途径。未来需要更多的临床试验来评估这些策略在保护脑血管功能、减少老年人群认知能力下降方面的有效性。

结论

脑微血管衰老是衰老过程中脑血管功能障碍和认知能力下降的重要驱动因素，它会导致神经血管耦合失调、BBB 破坏和 CMHs 的发生。血管衰老的连续性概念，即从大动脉粥样硬化到微血管衰老的联系，为理解血管因素在 VCI 和神经退行性变中的作用提供了重要框架。临床前研究，如 Lambert 等人的研究，强调了动脉粥样硬化诱导的微血管衰老在加剧认知障碍中的作用，同时也表明衰老细胞溶解疗法可能在逆转内皮细胞衰老、改善微血管功能和认知功能方面具有潜力，值得在转化模型中进一步研究。利用 scRNA-seq 和空间转录组学等前沿技术，有助于在分子水平深入理解微血管老化，推动具有转化意义的靶向治疗的开发。

在临床应用方面，开发血管衰老生物标志物对于 VCI 高危个体的早期检测和干预至关重要。未来的研究还应聚焦于生活方式和药物干预措施，如饮食策略（地中海饮食、限时进食）、运动以及衰老细胞溶解 / 调节疗法，以减轻内皮细胞衰老。将脑微血管衰老作为可调节的风险因素进行干预，对于减轻血管性认知障碍的负担、保护老年人群的大脑健康具有重要意义。