DUBR 非编码 RNA：调控基因表达的新 “钥匙” 开启癌症研究新大门

《Functional & Integrative Genomics》：DUBR non-coding RNA regulates gene expression by affecting AP-1 enhancer accessibility

研究人员为探究 DUBR 功能，对人结肠癌细胞系 HCT116 研究，发现其可调节基因表达，影响癌症发展。

　　在生命的微观世界里，基因表达调控一直是生命科学研究的核心领域之一。非编码 RNA（ncRNAs）作为细胞内精细调控的重要分子，在人类细胞生长和癌症进展过程中发挥着关键作用。然而，目前大部分 ncRNA 在人类转录组中的潜在功能和调控机制仍处于未知状态。就像在黑暗中摸索，研究人员渴望找到照亮这片未知领域的灯塔。

在这样的背景下，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员开展了一项关于 DUBR（Dppa2 上游结合 RNA，也称为 linc00883）非编码 RNA 的研究。他们发现 DUBR 在人类结肠癌的发生发展中扮演着重要角色，这一发现为癌症研究开辟了新的道路。该研究成果发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上。

研究人员在探索 DUBR 功能的过程中，运用了多种关键技术方法。其中，RNA 免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP）技术用于验证 DUBR 与相关蛋白的相互作用；染色质转座酶可及性测序（assay for transposase-accessible chromatin using sequencing，ATAC-seq）技术监测 DUBR 敲低后染色质可及性的变化；RNA 测序（RNA sequencing，RNA-seq）技术则用于分析 DUBR 敲低后的 mRNA 表达变化。

研究结果如下：

• DUBR 是保守的 ncRNA 且影响患者预后：DUBR 是一种在小鼠和人类之间保守的剪接、基因间非编码 RNA。通过对 TCGA 结肠腺癌数据集分析发现，患者肿瘤中 DUBR 的高表达预示着较差的患者生存率。
• DUBR 敲低抑制 HCT116 细胞增殖和侵袭：设计两种 GapmeR 反义寡核苷酸序列敲低 DUBR RNA 表达，结果显示，在 HCT116 细胞中，DUBR 敲低显著抑制细胞生长、减少集落形成和迁移能力。同时，在 A549 肺癌细胞和 HEK-293 胚胎肾细胞中也得到类似结果，表明 DUBR ncRNA 敲低在多种人类细胞系中有相似的表型效应。
• 内源性 DUBR 转录本直接结合表观遗传调节蛋白：利用 RNA 反义纯化质谱（RAP-MS）技术和 STRING 分析，发现 DUBR 与染色质相关蛋白、RNA 修饰和 RNA 剪接相关蛋白相互作用。进一步验证发现，DUBR 与 DNMT1、HDAC1 和 CHD4 等表观遗传调节蛋白直接结合。
• DUBR 敲低导致染色质可及性和 mRNA 表达的全局变化：ATAC-seq 结果显示，DUBR 敲低后染色质可及性发生全局变化，AP-1 转录因子结合位点的可及性增加。RNA-seq 分析表明，DUBR 敲低后，与分化和形态发生相关的基因表达上调。通过活性 - 接触模型分析发现，染色质可及性的变化与基因表达相关。

研究结论和讨论部分指出，DUBR 在小鼠和人类中具有保守的表观遗传调控功能。它通过与 NuRD 复合物亚基等表观遗传调节蛋白结合，维持细胞身份，抑制发育基因的表达。当 DUBR 表达降低时，HCT116 细胞活力下降。这一研究揭示了 DUBR 在调控基因表达和癌症发展中的重要作用，为进一步理解癌症发生机制提供了新的视角。同时，也为开发基于 RNA 的癌症治疗方法提供了潜在的靶点，具有重要的临床意义。未来，研究人员还将进一步探索 DUBR 的作用机制，以及其在其他癌症类型中的功能，有望为癌症治疗带来新的突破。