综述：正常组织和疾病中的四倍体：机制与后果

《Chromosoma》：Tetraploidy in normal tissues and diseases: mechanisms and consequences

本文全面综述了四倍体在正常组织和疾病中的作用机制、后果及预防策略，为相关研究提供重要参考。

　　

引言

在人类体细胞中，大多数细胞为二倍体（2N），而四倍体（4N）则是染色体数目翻倍的状态。四倍体化在生物进化、发育、应激适应和疾病发生中都起着至关重要的作用。然而，其在不同组织中的有益或病理影响尚不清楚。本文旨在从八个方面比较生理和非生理四倍体，包括二倍体向四倍体转变的机制、非生理四倍体的诱导和消除、四倍体细胞的特征等，以深入了解四倍体与人类健康的关系。

正常生理条件下从二倍体到四倍体的机制

在有丝分裂过程中，染色单体的分离和向两个子细胞的分配涉及多个步骤，包括中心粒复制、染色体着丝粒与纺锤体纤维的附着、姐妹染色单体分离、核分裂（karyokinesis）和胞质分裂（cytokinesis）。这些过程受到严格调控，任何一个环节出现异常都可能导致四倍体的产生。在一些哺乳动物细胞类型中，如肝细胞、心肌细胞、巨核细胞等，会自然发生四倍体化和多倍体化。这主要通过内复制（endoreduplication）、调控的胞质分裂抑制和细胞融合等机制实现。例如，巨核细胞通过内复制从二倍体骨髓造血干细胞发展为多倍体；肝细胞通过不完全胞质分裂形成双核细胞，进而成为四倍体甚至多倍体；骨骼肌细胞、胎盘合体滋养层细胞和破骨细胞等则通过细胞融合形成多倍体。

（非）生理四倍体的诱导和检查点

多种因素可诱导非生理四倍体的产生，包括基因突变或过表达、氧化应激、DNA 损伤、染色体重组、非整倍体应激和病毒感染等。例如，BRAF 突变可通过抑制 RhoA 导致中心粒扩增和胞质分裂抑制，从而诱导全基因组加倍；氧化应激和缺氧可促进心肌细胞的多倍体化；人类乳头瘤病毒（HPV）等病毒感染可导致细胞融合和多倍体化。细胞拥有多种机制来检测和消除非生理四倍体细胞，如 G₁四倍体检查点和免疫监视。G₁四倍体检查点由 p53 和 pRb 介导，可阻止四倍体细胞进入细胞周期，促使其发生衰老或凋亡。免疫监视则通过免疫系统识别和清除四倍体细胞，防止其增殖和引发疾病。

四倍体细胞的特征

四倍体细胞在分子和细胞层面具有独特的特征。其分子设备，如线粒体和中心体，通常会加倍。在多核多倍体细胞中，细胞核的细胞周期进程可能同步，也可能异步。细胞大小控制在四倍体中也很重要，随着细胞大小的增加，线粒体氧化磷酸化可能会降低。此外，四倍体还会导致细胞核表面积与体积比减小，影响染色质组织和基因表达。

应激诱导的四倍体：一种适应性的亚稳态

非生理四倍体化被认为是一种适应性防御机制，可在一定阈值以上抵御毒性应激。它可以保护细胞免受基因毒性损伤，减少肿瘤抑制基因丢失的机会。然而，应激诱导的四倍体处于亚稳态，可能会导致细胞向疾病方向进化，如发生遗传不稳定、非整倍体化和炎症等。

生理和应激诱导的非生理四倍体的比较

生理四倍体是许多组织分化过程中的正常步骤，而未生理四倍体是在内外源应激下的应激反应。二者在诱导因素、剂量效应关系、机制、四倍体检查点、S 期、熵状态、细胞命运、优势和劣势等方面存在差异。例如，生理四倍体主要通过内复制、调控的胞质分裂抑制和细胞融合等机制产生，而未生理四倍体还包括有丝分裂滑移等机制；生理四倍体的细胞周期相对稳定，而未生理四倍体的细胞周期则不稳定，容易导致遗传不稳定和疾病。

未生理四倍体的后果

未生理四倍体可导致多种后果，包括向非整倍体转变、超数中心粒的命运、微核（MN）形成、炎症和去多倍体化等。四倍体细胞逃避检查点控制重新进入细胞周期，可能导致 DNA 损伤、染色体错配和非整倍体化。超数中心粒在细胞中的命运各不相同，可能被减少或保留，影响细胞的稳定性。MN 的形成可导致炎症反应，进一步促进疾病的发展。去多倍体化在肝脏等组织中可能发生，对组织再生和肿瘤发生具有重要影响。未生理四倍体与多种疾病的发生发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等。在癌症中，四倍体促进肿瘤的起始、进展、转移和耐药；在神经退行性疾病中，神经元的细胞周期重新进入和四倍体化可能导致神经细胞死亡和疾病进展；在心血管疾病中，应激诱导的心肌细胞四倍体化可能影响心脏的再生和功能。

营养和药物预防及消除未生理四倍体

营养预防是避免四倍体诱导的重要策略。例如，叶酸缺乏可能导致端粒丢失和功能障碍，进而诱导四倍体的产生；而白藜芦醇和水杨酸等植物化学物质可以选择性地杀死四倍体细胞。药物预防则主要通过避免应激源、刺激有丝分裂检查点和促进凋亡等方式来防止未生理四倍体的产生。此外，利用四倍体细胞的敏感性差异，开发针对四倍体肿瘤细胞的药物也是一个研究方向。

知识差距和未来展望

尽管四倍体化在生物过程和疾病中的重要性已得到广泛认可，但仍存在许多未解决的问题。例如，从生理到未生理四倍体的转变机制、细胞对未生理四倍体的耐受性机制以及从亚稳态应激诱导的四倍体向疾病状态的转变机制等。未来需要更多的体内研究数据，进一步开发和验证体外 / 体内模型，以深入了解四倍体与疾病的关系。同时，结合细胞、细胞遗传学、遗传学和表观遗传学数据，采用单细胞方法，将有助于揭示未生理四倍体化对疾病发生的贡献。新的研究方法，如 3D 染色质组织和熵水平的研究，也将为四倍体研究提供新的视角。