Cell子刊新研究：细菌是如何用休眠病毒的遗传物质给自己“接种”的

Cell Host & Microbe：Bacteria exploit viral dormancy to establish CRISPR-Cas immunity

约翰霍普金斯大学的医学科学家们说，他们对细菌如何保护自己免受某些噬菌体入侵者的侵害有了新的认识——通过从削弱的、休眠的噬菌体中获取遗传物质，并用它来“接种”自己，从而引发免疫反应。

　　

• 细菌会被噬菌体病毒入侵。

• 科学家们正在研究细菌如何利用CRISPR保护自己免受噬菌体的侵害，这将为针对抗生素耐药的细菌感染的基于噬菌体的新疗法提供信息。

• 细菌从衰弱的、休眠的噬菌体中获取遗传物质，并利用它形成一种对入侵者的生物“记忆”，它们的后代继承这种“记忆”，并利用它进行抗噬菌体防御。

和人类一样，细菌也会被病毒入侵。在细菌中，这种病毒入侵者被称为噬菌体，这个词来源于希腊语，意思是“吃细菌的人”，或者缩写为“噬菌体”。科学家们试图了解单细胞生物是如何在噬菌体感染中存活下来的，以进一步了解人类的免疫力，并开发出对抗疾病的方法。

现在，约翰霍普金斯大学的医学科学家们说，他们已经对细菌如何保护自己免受某些噬菌体入侵者的侵害有了新的认识——通过从削弱的、休眠的噬菌体中获取遗传物质，并用它来“接种”自己，引发免疫反应。

在他们的实验中，科学家们说，化脓性链球菌细菌（引起链球菌性喉炎）利用了一类被称为温带噬菌体的噬菌体，这种噬菌体要么杀死细胞，要么进入休眠状态。这种细菌在休眠期间从温带噬菌体中窃取遗传物质，并形成一种对入侵者的生物“记忆”，随着细菌的繁殖，它们的后代会继承这种“记忆”。有了这些记忆，新的种群可以识别这些病毒并将其击退。

3月12日，一份由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）提供部分支持的实验报告发表在《细胞、宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）杂志上。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授、通讯作者约书亚·莫德尔博士说，这些发现有助于科学家更好地了解导致严重疾病的细菌细胞，包括葡萄球菌和大肠杆菌感染以及霍乱，是如何对人类有毒的——这一过程涉及到细菌细胞内休眠噬菌体表达的有毒基因。

“我们基本上想回答这样一个问题：如果细菌细胞没有任何记忆或生存技能来对抗出现的新的温带噬菌体，那么它们如何在屈服于最初的感染之前为自己赢得足够的时间来建立新的记忆？”莫德尔说。

约翰霍普金斯大学的研究人员表示，人们早就知道细菌会使用CRISPR-Cas系统来切割噬菌体DNA，将其分解并清除。研究人员说，至关重要的是，CRISPR系统只能破坏与从先前感染中捕获并存储在细菌自身基因组中的“记忆”相匹配的DNA。通过这种方式，CRISPR系统充当了一个记录设备，记录下特定细菌菌株遇到的一长串外来入侵者。

为了进行他们的研究，科学家们说，他们用自然产生的休眠噬菌体或基因工程的非休眠噬菌体感染细菌种群，这些噬菌体分别放在装有数百万细菌细胞的不同烧瓶中。

“我们的研究结果表明，细菌的CRISPR系统在利用自然休眠的噬菌体将部分病毒遗传密码拉入它们的基因组方面更有效，”莫德尔说。“当我们测试不能休眠的噬菌体时，CRISPR系统的效果就不那么好了。”

在分离出存活下来的细菌，并让幸存者重新在烧瓶中繁殖之后，科学家们使用基因组测序对CRISPR Cas9系统从测试噬菌体中产生的数十万个新的DNA记忆进行了分类，重点关注那些有助于细胞免疫的DNA记忆。科学家们还确定，细菌在温带噬菌体的休眠期创造了这些记忆，当时它不会对种群构成威胁。

“这在概念上类似于带有减毒病毒的疫苗，”该论文的第一作者、研究生尼古拉斯·基思（Nicholas Keith）说。“我们相信这就是CRISPR Cas9系统与这种特定类型的温带噬菌体具有独特关系的原因。”

基思说：“我们可以利用这些类型的实验来发现噬菌体、细菌宿主及其CRISPR系统的哪些元素对细菌免疫的所有阶段都很重要。”

莫德尔说，在未来的实验中，科学家们的目标是更多地了解CRISPR系统如何保护细菌细胞免受不休眠病毒的侵害。

“我们知道CRISPR系统是抵御噬菌体有害基因转移的第一道防线之一，这些基因会使细菌细胞变得有毒，”莫德尔说。“此外，我们的研究将为‘噬菌体疗法’的设计提供信息，这种疗法可用于细菌感染对所有可用抗生素都具有耐药性的临床病例。”

除了Keith和Modell，研究的参与者还有来自约翰霍普金斯大学的Rhett Snyder和来自亨特学院的Chad Euler。