新一代无细胞百日咳疫苗的研究进展：降低反应原性的同时保持高效保护力

《mSphere 3.7》：Less reactogenic whole-cell pertussis vaccine confers protection from Bordetella pertussis infection

本研究通过基因工程手段对传统全细胞百日咳疫苗（wP）进行改良，成功开发出一种低反应原性（RRwP）疫苗，其在动物模型中展现出与传统疫苗相当的保护力，同时显著降低了毒性（toxicity）和热原性（pyrogenicity），为下一代百日咳疫苗的研发提供了新方向。

　　百日咳（Pertussis）是一种由百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）引起的高传染性呼吸道疾病，尤其在婴幼儿中可能导致严重并发症甚至死亡。尽管全细胞百日咳疫苗（wP）曾有效降低了百日咳的发病率，但由于其偶发的严重不良反应，许多发达国家逐渐转向使用无细胞百日咳疫苗（aP）。然而，aP疫苗的保护力相对较弱，导致近年来百日咳疫情在一些地区重新抬头。因此，开发一种既安全又高效的新型百日咳疫苗成为当务之急。

本研究的核心目标是通过基因工程手段改良传统的wP疫苗，降低其反应原性，同时保持其强大的免疫保护力。研究人员利用基因修饰技术对用于wP疫苗生产的百日咳鲍特菌株进行了改造，主要针对三个关键靶点：一是脂质A（lipid A）的修饰，通过删除lgmB基因，减少了其对Toll样受体4（TLR4）的信号激活能力，从而降低了疫苗的热原性；二是对百日咳毒素（Ptx）进行基因改造，引入R9K和E129G突变，消除了其酶活性，降低了疫苗的毒性；三是删除了产生皮肤坏死毒素（DNT）的基因，进一步降低了疫苗的反应原性。

在动物实验中，研究人员首先对改良后的疫苗（3M wP）与传统wP疫苗的保护力进行了对比。实验结果显示，无论是传统wP疫苗还是改良后的3M wP疫苗，均能有效保护小鼠免受百日咳鲍特菌的肺部感染，且两者的保护效果相当。在免疫原性方面，两种疫苗均能诱导产生高水平的特异性IgG抗体，且以IgG2a为主，表明诱导的免疫反应倾向于Th1极化。此外，改良后的3M wP疫苗在小鼠体内的毒性显著降低，未观察到明显的体重下降或死亡现象，而在兔子模型中，其热原性也显著低于传统wP疫苗。

这些结果表明，通过基因工程手段对wP疫苗进行改良，可以在不降低其免疫保护力的前提下，显著降低疫苗的反应原性。这种改良的wP疫苗（RRwP）有望成为下一代百日咳疫苗的有力候选，为控制百日咳疫情提供更安全、更有效的手段。未来的研究将进一步在非人灵长类动物模型中验证该疫苗的安全性和有效性，并推动其进入临床试验阶段，以期最终应用于人类疫苗接种计划中。