5-氟胞嘧啶耐药机制研究：揭示Candida auris的快速适应能力

《mSphere 3.7》：Rapid in vitro evolution of flucytosine resistance in Candida auris

本研究揭示Candida auris对5-氟胞嘧啶（5FC）的快速耐药机制，为抗真菌治疗提供新思路

　　Candida auris是一种引起医院感染爆发的高致死率真菌病原体，其对多种抗真菌药物具有耐药性。5-氟胞嘧啶（5FC）作为一种抗真菌药物，其单药治疗因耐药性问题而受到限制，但与其他药物联合使用显示出治疗Candida auris感染的潜力。本研究通过体外进化实验和生物信息学分析，揭示了Candida auris在5FC选择压力下快速获得耐药性的分子机制。

研究团队首先对不同Candida auris临床分离株进行5FC的最小抑制浓度（MIC）测定，发现部分菌株表现出较高的耐药性。通过短期进化实验，研究者发现5FC敏感菌株在经过仅1-2次传代后，即可快速产生耐药克隆。这些耐药克隆的MIC值显著高于敏感菌株，表明Candida auris具有快速获得5FC耐药性的能力。

为了探究耐药机制，研究者开发了一种新的生物信息学流程，从RNA测序（RNA-seq）数据中鉴定遗传多态性。通过全基因组测序分析，发现耐药克隆中FUR1基因存在多个突变，这些突变导致5FC耐药性。其中，一个无义突变（Q30*）使Fur1酶截短失活，从而导致5FC耐药。此外，FCY2基因中的插入/缺失突变也被证实对5FC耐药性有贡献。值得注意的是，至少有一个耐药克隆在5FC转化途径中未检测到突变，却表现出增强的5FC耐受性，这表明可能存在其他机制绕过5FC转化途径而产生耐药性。

研究结果表明，FUR1基因突变是Candida auris获得5FC耐药性的关键驱动因素。此外，研究还发现5FC耐受性可能与基因表达谱的改变有关，特别是与细胞膜功能和药物摄取/外排相关的基因表达变化。这些发现不仅为理解Candida auris的耐药机制提供了新的见解，也为开发针对该病原体的更有效的抗真菌治疗策略提供了重要的理论依据。通过监测临床分离株的基因变异和耐药性变化，可以更好地预测和应对Candida auris感染的治疗挑战。