慢性弓形虫感染与神经退行性疾病的潜在联系：以遗传性痉挛性截瘫为例

《mSphere 3.7》：Toxoplasmosis accelerates the progression of hereditary spastic paraplegia

本研究揭示了慢性弓形虫（Toxoplasma gondii）感染与神经退行性疾病之间的潜在联系，为理解感染与神经疾病之间的复杂关系提供了新的视角。

　　弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种广泛存在的寄生虫，全球约三分之一的人口携带该寄生虫。它主要通过感染宿主的中枢神经系统（CNS）并形成囊肿来实现长期慢性感染。尽管大多数免疫功能正常的人群感染后无明显症状，但对于免疫受损个体，弓形虫感染可能导致严重的神经系统疾病。近年来，一些流行病学研究发现弓形虫感染与神经退行性疾病之间可能存在相关性，但具体的机制尚不清楚。本研究旨在探讨慢性弓形虫感染对神经退行性疾病进展的影响，以遗传性痉挛性截瘫（HSP）的动物模型为研究对象，揭示了弓形虫感染对神经退行性疾病的潜在影响。

研究背景

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一类以进行性下肢痉挛和运动功能障碍为特征的神经退行性疾病。其病因复杂，涉及多种基因突变，导致神经轴突退化。弓形虫（Toxoplasma gondii）感染后，会在宿主体内经历急性感染期和慢性感染期。在慢性感染期，弓形虫会在宿主的神经系统中形成囊肿并长期存在。尽管大多数免疫正常的人群感染后无明显症状，但慢性感染是否会对神经系统产生长期影响仍是一个值得探讨的问题。此外，由于小鼠对弓形虫感染的易感性较高，其作为模型动物在研究慢性感染与神经退行性疾病关系时存在局限性。相比之下，大鼠对弓形虫感染的反应更接近人类，且其囊肿形成较少，因此是研究慢性感染与神经退行性疾病关系的理想模型。

研究方法

本研究使用了携带TRK融合基因（TFG）p.R106C突变的大鼠模型，该突变与人类HSP疾病密切相关。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究者成功构建了携带该突变的大鼠模型，这些大鼠表现出与人类HSP患者相似的运动功能障碍和脑结构变化。为了研究弓形虫感染对HSP的影响，研究者通过口服或腹腔注射的方式将弓形虫感染至野生型和HSP突变型大鼠体内，并在感染后7周对大鼠的行为、脑结构和基因表达进行评估。

行为学评估

研究者通过定量步态分析和开放场测试对大鼠的行为进行了评估。结果显示，感染弓形虫的HSP突变型大鼠在步态上表现出显著的异常，其后肢摆动幅度增加，尾尖高度降低，表明运动功能障碍加剧。然而，感染弓形虫的野生型大鼠仅表现出尾尖高度降低，而步态摆动幅度未受影响。在开放场测试中，感染弓形虫的HSP突变型大鼠表现出活动减少的趋势，而野生型大鼠则未表现出显著的行为变化。这些结果表明，慢性弓形虫感染可能通过影响神经系统的功能，加剧HSP大鼠的运动功能障碍。

脑结构变化

通过对大鼠脑组织的染色和显微镜观察，研究者发现感染弓形虫的HSP突变型大鼠的胼胝体面积显著减小，而野生型大鼠的胼胝体面积未受影响。此外，感染弓形虫的HSP突变型大鼠的皮层厚度也显著降低，这可能与运动功能障碍的加剧有关。然而，尽管HSP突变型大鼠的脑室面积有增大的趋势，但各组之间未发现显著差异。这些结果表明，慢性弓形虫感染可能通过影响神经系统的结构，加剧HSP大鼠的神经退行性变化。

免疫反应与神经炎症

研究者进一步探讨了慢性弓形虫感染是否会引起神经炎症。通过对大鼠脑组织中星形胶质细胞和小胶质细胞的密度进行量化，研究者发现感染弓形虫的大鼠脑组织中并未出现显著的神经炎症反应。此外，通过RNA测序分析，研究者发现感染弓形虫的大鼠脑组织中仅有少数基因表达发生显著变化，且未发现与炎症相关的基因表达上调。这些结果表明，慢性弓形虫感染并未引起持续的神经炎症反应，因此神经炎症可能不是加剧HSP大鼠运动功能障碍的主要机制。

基因表达变化

通过对大鼠脑组织的RNA测序分析，研究者发现感染弓形虫的野生型大鼠中有21个基因表达发生显著变化，而HSP突变型大鼠中仅有6个基因表达发生显著变化。这些基因主要涉及细胞外基质的重塑和免疫反应的调节。例如，野生型大鼠中表达上调的基因Ankrd34c、Cbln4和Kdm4d可能与细胞外基质的重塑有关，而HSP突变型大鼠中表达上调的基因Per1和Ciart则与昼夜节律的调节有关。这些结果表明，慢性弓形虫感染可能通过影响细胞外基质的重塑和昼夜节律的调节，对神经系统的功能产生长期影响。

结论

本研究通过使用HSP大鼠模型，揭示了慢性弓形虫感染对神经退行性疾病进展的潜在影响。研究结果表明，尽管慢性弓形虫感染并未引起持续的神经炎症反应，但其仍可能通过影响神经系统的结构和功能，加剧HSP大鼠的运动功能障碍。此外，研究还发现慢性弓形虫感染可能通过影响细胞外基质的重塑和昼夜节律的调节，对神经系统的功能产生长期影响。这些发现为理解慢性感染与神经退行性疾病之间的复杂关系提供了新的视角，并提示公共卫生措施在改善卫生条件方面的重要性，以减少感染对神经健康的潜在影响。未来的研究将进一步探讨不同弓形虫菌株对神经退行性疾病的影响，并深入研究其潜在的分子机制。