辣椒素类似物 Capsiate 对动脉粥样硬化保护作用的多靶点机制研究

《Microbiology Spectrum 3.7》：Capsiate attenuates atherosclerosis by activating Nrf2/GPX4 pathway and reshaping the intestinal microbiota in ApoE?/? mice

本研究揭示 Capsiate 通过多途径抑制动脉粥样硬化（AS）的潜力，为心血管疾病治疗提供新思路。

　　 动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVDs）的主要病因，全球死亡率居高不下。该研究聚焦于 Capsiate，一种从甜椒果实中提取的化合物，旨在探究其对动脉粥样硬化的保护作用及其潜在的调控机制。

研究背景

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性血管疾病，以动脉内斑块积聚为特征，其主要特点包括炎症细胞浸润、脂质沉积、斑块破裂和血栓形成，是导致心血管疾病（CVD）相关疾病和死亡的首要原因。目前，临床上常用的治疗药物如 PCSK9 抑制剂和他汀类药物虽有一定疗效，但存在较强的副作用，如增加患白内障和糖尿病的风险、肾功能不全以及肌肉副作用等。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略和副作用更少的药物。

研究方法

研究者采用 ApoE^?/?（缺乏载脂蛋白 E 的）小鼠模型，通过高脂饮食诱导动脉粥样硬化。实验分为三组：对照组（标准饮食）、模型组（高脂饮食）和 Capsiate 组（高脂饮食 + Capsiate 1 mg/kg/天）。Capsiate 通过腹腔注射给药，持续 12 周。实验结束后，通过 Oil Red O 染色、苏木精 - 伊红（H&E）染色等方法评估小鼠主动脉和肝脏的病变情况，并检测血浆中炎症因子水平、血脂水平以及相关蛋白表达。

Capsiate 对动脉粥样硬化进展的影响

实验结果显示，与模型组相比，Capsiate 组小鼠的体重显著降低，主动脉斑块面积明显减少，表明 Capsiate 能有效抑制动脉粥样硬化病变的进展。此外，Capsiate 还显著改善了高脂饮食诱导的肝脏脂肪堆积和肝损伤。

Capsiate 对炎症反应的调节

研究发现，Capsiate 能显著降低血浆中促炎细胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的水平，同时增加抗炎细胞因子 IL-10 的水平。机制研究表明，Capsiate 通过抑制 PI3K/AKT/NF-κB 信号通路，发挥抗炎作用。NF-κB 是炎症反应的关键转录因子，其激活可导致多种炎症因子的表达增加。Capsiate 通过抑制 PI3K/AKT 通路的激活，进而减少 NF-κB 的磷酸化水平，从而抑制炎症反应。

Capsiate 对脂质代谢的调节

血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素。研究发现，Capsiate 显著降低了血浆中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。机制研究显示，Capsiate 增加了胆固醇 7α-羟化酶（CYP7A1）的蛋白表达，促进了胆固醇向胆酸的转化。同时，Capsiate 还抑制了 HMGCR 和 LDLR 的表达，减少了胆固醇的合成和摄取，从而改善了血脂代谢。

Capsiate 对铁死亡的抑制

铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，与氧化应激密切相关。研究发现，高脂饮食诱导的小鼠主动脉中，铁死亡标志物如丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）水平显著增加，而超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。Capsiate 处理后，这些指标均得到显著改善。此外，Capsiate 还通过激活 Nrf2/GPX4/SLC7A11 信号通路，抑制铁死亡。Nrf2 是抗氧化反应的关键调节因子，其激活可增加 GPX4 和 SLC7A11 的表达，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。

Capsiate 对肠道菌群的调节

近年来，肠道菌群与动脉粥样硬化之间的关系受到广泛关注。该研究通过 16S rRNA 测序分析了 Capsiate 对肠道菌群的影响。结果显示，高脂饮食显著降低了肠道菌群的多样性，而 Capsiate 处理则显著增加了肠道菌群的多样性。在菌群组成方面，Capsiate 显著增加了有益菌如 Lachnospiraceae NK4A136 群的相对丰度，而降低了 Akkermansia 和 Lactobacillus 的丰度。这些结果表明，Capsiate 可能通过调节肠道菌群的结构，改善动脉粥样硬化。

结论

综上所述，Capsiate 通过抑制炎症反应、调节脂质代谢、抑制铁死亡以及调节肠道菌群等多种途径，对动脉粥样硬化发挥保护作用。其作用机制涉及 PI3K/AKT/NF-κB 和 Nrf2/GPX4/SLC7A11 信号通路的调控。这些发现为 Capsiate 作为预防和治疗动脉粥样硬化及相关心血管疾病的新药研发提供了有力的实验依据。未来的研究应进一步探索 Capsiate 的药代动力学特性，并确定其在临床应用中的潜在人群。