新冠治疗新发现：Nirmatrelvir/Ritonavir（NMV/r）显著减少门诊抗生素使用

《Microbiology Spectrum 3.7》：Association between nirmatrelvir/ritonavir treatment and antibiotic prescribing in the outpatient setting among patients with COVID-19

本文研究发现，新冠治疗中使用 NMV/r 可降低门诊抗生素处方率，助力抗生素合理使用。

　　# 新冠治疗新发现：Nirmatrelvir/Ritonavir（NMV/r）显著减少门诊抗生素使用

一、研究背景

抗菌药物耐药性已成为全球重大公共卫生威胁，这主要是由抗生素的过度使用和滥用导致的。世界卫生组织将其列为全球十大公共卫生威胁之一。新冠疫情（COVID-19）的爆发使这一问题更加严峻，尽管抗生素对病毒无效，但在 COVID-19 患者治疗中，抗生素却被广泛使用，通常是为了预防或经验性治疗罕见的细菌共感染。

多项研究表明，COVID-19 患者发生细菌共感染的概率相对较低，可能小于 5%。这种不必要的抗生素使用，引发了人们对于加速抗生素耐药菌产生的担忧。

随着针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的抗病毒治疗药物的出现，为重新评估 COVID-19 治疗中的抗生素使用提供了契机。Nirmatrelvir/Ritonavir（NMV/r）作为一种口服 SARS-CoV-2 抗病毒药物，在门诊环境中使用，已被证实对治疗有进展为重症疾病高风险的 COVID-19 患者有效。自 2021 年 12 月美国批准其紧急使用，以及 2023 年 5 月美国食品药品监督管理局全面批准用于高风险成年人后，NMV/r 在美国广泛应用。其预防 COVID-19 进展为重症的能力，有可能降低患者对抗生素的需求，这对于抗生素管理计划和对抗抗菌药物耐药性具有重要意义。因此，本研究旨在评估 NMV/r 对符合其治疗条件的 COVID-19 患者门诊抗生素处方模式的影响。

二、研究方法

2.1 设计、研究环境和研究对象

本研究为回顾性队列研究，研究对象为年龄≥18 岁、在退伍军人事务（VA）医疗系统登记的成年人。这些患者在 2022 年 4 月 1 日至 2024 年 3 月 31 日期间，通过 PCR 或抗原检测 SARS-CoV-2 呈阳性，或被诊断为 COVID-19（国际疾病分类第十版临床修订版 [ICD-10] 代码 U07.1），且为门诊患者。将最早的 SARS-CoV-2 阳性检测日期或 COVID-19 诊断日期定义为索引日期，每位患者仅纳入首次 COVID-19 发作情况。

参与者需满足以下条件：在过去 12 个月内至少有一次 VA 医疗系统就诊记录（即 “活跃” 的 VA 用户）；符合美国疾病控制与预防中心（CDC）制定的 NMV/r 使用标准，即年龄≥50 岁、患有 CDC 定义的高风险疾病，或未按时接种 COVID-19 疫苗。研究排除了以下患者：严重肾功能损害（估计肾小球滤过率 [eGFR]<30 ml/min/1.73 m²）；正在接受透析治疗；有 NMV/r 使用禁忌证；在索引日期前 30 天内接受过 molnupiravir、remdesivir 或任何 SARS-CoV-2 单克隆抗体治疗。

2.2 数据来源

患者数据来自退伍军人健康管理局企业数据仓库中的临床记录，该仓库包含丰富的健康数据，如人口统计信息、住院和门诊记录、药房数据、ICD-10 诊断代码、实验室和微生物学记录、生命统计数据等。本研究经 VA 普罗维登斯医疗系统（VAPHS）机构审查委员会（IRB）判定为豁免审查，并获得 VAPHS 研究与发展委员会批准，因属回顾性研究，无需患者知情同意。

2.3 暴露因素

研究关注的暴露因素是在索引日期后 5 天内是否获得 5 天剂量的 NMV/r（通过门诊药房配药数据确定），未获得 NMV/r 的患者在配药前视为未暴露。

2.4 研究结局

研究的主要结局是在索引日期后的 30 天内是否获得门诊抗生素处方。仅评估常用于治疗呼吸道感染的门诊抗生素。若患者在索引日期后接受其他 COVID-19 抗病毒治疗（如 molnupiravir、remdesivir 或 SARS-CoV-2 单克隆抗体）、住院或在 30 天随访期内死亡，则对其进行截尾处理。

2.5 统计分析

基于先前文献和专业知识，选择可能影响 NMV/r 治疗与门诊抗生素使用关系的变量。将 NMV/r 暴露建模为随时间变化的变量（即患者在 NMV/r 配药前视为未暴露）。使用 Cox 比例风险模型，并对多种协变量进行调整，包括 SARS-CoV-2 感染或 COVID-19 诊断的周数、检测阳性或诊断时是否有门诊就诊、年龄组、性别、种族、民族、地区、社会经济指标、体重指数类别、Charlson 合并症指数、病史、吸烟状况、先前的医疗保健接触、药物相互作用情况、抗生素使用史、COVID-19 疫苗接种状态、流感疫苗接种史、肺炎球菌疫苗接种史、先前的 SARS-CoV-2 感染史、当前尿路感染情况、尿路感染病史和急性呼吸道感染病史等。

通过正式检验（Schoenfeld 残差）和图形分析验证 Cox 模型的比例风险假设。在敏感性分析中，评估排除索引日期接受抗生素处方（可能为经验性治疗）患者的影响，还使用倾向得分匹配（最近邻法）和仅纳入 SARS-CoV-2 实验室检测阳性患者进行额外敏感性分析，所有统计分析均使用 SAS 软件完成。

三、研究结果

3.1 研究对象基本特征

本研究共纳入 302,600 名符合条件的 COVID-19 门诊患者，其中 67,649 名接受了 NMV/r 治疗，234,951 名未接受 NMV/r 治疗。接受 NMV/r 治疗的患者与未接受治疗的患者相比，年龄≥65 岁的比例更高（53.3% vs 46.9%），肥胖比例更高（53.1% vs 49.8%），Charlson 合并症评分≥1 的比例更高（58.2% vs 53.2%），COVID-19 疫苗接种及时的比例更高（37.2% vs 30.9%），前一年接种流感疫苗的比例更高（61.2% vs 53.4%），前 5 年接种肺炎球菌疫苗的比例更高（39.5% vs 34.3%）。接受 NMV/r 治疗的患者中，大多数在索引日期（55,537/67,649；82.1%）或索引日期后一天（9,946/67,649；14.7%）开始治疗。

3.2 抗生素处方情况

总体而言，302,600 名患者中有 26,434 名（8.7%）在 SARS-CoV-2 检测阳性或 COVID-19 诊断后的前 30 天内接受了门诊抗生素治疗。最常用的抗生素包括阿奇霉素、阿莫西林 - 克拉维酸、多西环素和阿莫西林。接受门诊抗生素治疗的患者与未接受治疗的患者在年龄、性别、种族和民族方面基本相似，但接受抗生素治疗的患者在前 30 天内使用过抗生素的比例更高（22.7% vs 10.8%），身体更虚弱（59.7% vs 49.6%），Charlson 合并症评分≥1 的比例更高（61.6% vs 53.6%），患有慢性阻塞性肺疾病的比例更高（17.9% vs 10.8%），前一年去过急诊科的比例更高（49.0% vs 35.7%），免疫功能低下的比例更高（35.4% vs 17.3%）。

3.3 NMV/r 治疗与抗生素处方的关系

接受 NMV/r 治疗的患者中，7.2%（4,901/67,649）被处方门诊抗生素，而未接受 NMV/r 治疗的患者中这一比例为 9.2%（21,533/234,951）。经调整后的风险比（HR）为 0.65（95% CI：0.63 - 0.68），表明接受 NMV/r 治疗的患者接受门诊抗生素处方的可能性比未接受治疗的患者低 35%。

在排除索引日期接受抗生素处方的患者（可能为经验性治疗）的敏感性分析中，NMV/r 治疗与门诊抗生素处方之间的关系仍然存在，但有所减弱（调整后 HR：0.91，95% CI：0.87 - 0.95）。使用倾向得分匹配和仅纳入 SARS-CoV-2 实验室检测阳性患者的分析结果与主要分析相似。

四、研究讨论

4.1 研究结果的临床意义

本研究发现，接受 NMV/r 治疗的 COVID-19 患者在门诊环境中，30 天内接受抗生素处方的可能性比未接受治疗的患者低 35%。这种差异在纳入 COVID-19 诊断时开具的抗生素治疗时最为明显，这表明当开具 NMV/r 处方时，经验性抗生素治疗的需求可能降低。从数据上看，接受 NMV/r 治疗的患者抗生素处方的绝对风险降低了 1.9%，意味着每治疗 53 名患者，可能会避免 1 例与 COVID-19 相关的不必要抗生素处方。

这一结果对临床实践有两个重要启示：一是临床医生应优先使用抗病毒药物对 COVID-19 进行适当治疗，目前抗病毒药物的使用仍未得到充分利用；二是临床医生应仔细评估 COVID-19 患者的感染症状和体征，仅对高度怀疑细菌共感染的患者使用抗生素。抗生素管理工作应强调 COVID-19 患者发生细菌共感染并不常见，经验性抗生素治疗往往是不必要的。

4.2 研究结果与现有研究的关系

本研究结果与 COVID-19 患者抗生素使用的相关研究相呼应。在疫情期间，由于缺乏有效的 COVID-19 治疗方案，以及对继发性细菌感染的担忧，抗生素在 COVID-19 患者中常被不必要地使用。研究数据显示，COVID-19 患者门诊抗生素使用率在 13% - 30% 之间，住院患者则高达 62% - 72%，而实际上细菌共感染的发生率相对较低（<5%）。NMV/r 治疗可能减少门诊 COVID-19 管理中对经验性抗生素治疗的依赖，这对于减少不必要的抗生素使用和改善抗生素管理具有重要意义。

4.3 研究的局限性

本研究存在一些局限性。首先，COVID-19 的定义基于 SARS-CoV-2 实验室检测阳性或 COVID-19 诊断代码，可能存在分类错误或遗漏情况，尽管仅纳入检测阳性患者时结果相似，但仍不能完全排除这一问题。其次，在 VA 医疗系统之外进行的 COVID-19 检测、诊断或治疗（包括抗病毒药物或抗生素处方）可能未被完全记录，不过本研究聚焦于活跃的 VA 用户，一定程度上减轻了这一问题的影响。

此外，尽管研究控制了大量社会人口学和临床特征，但仍可能存在未测量或未知因素导致的残余混杂，如诊断时症状的严重程度。地区间抗生素处方实践的差异，尤其是南部地区较高的抗生素使用率，也可能对研究结果产生影响。本研究仅评估了门诊抗生素处方，不适用于住院患者的抗生素使用情况，且研究数据反映的是抗生素的配药情况，无法确定患者是否按处方服药。最后，研究结果的普遍性可能受到限制，因为美国退伍军人人群主要为老年男性。

五、研究结论

本研究表明，有效的 SARS-CoV-2 抗病毒治疗药物 NMV/r 的使用，可能会影响门诊抗生素的处方模式。接受 NMV/r 治疗的 COVID-19 患者接受门诊抗生素处方的可能性显著降低，这可能反映了不必要门诊抗生素使用的减少，凸显了 SARS-CoV-2 抗病毒治疗在支持抗生素管理方面的潜在益处。然而，仍需进一步研究来深入探讨这一问题。同时，需要加强对临床医生的教育，强调 COVID-19 患者发生细菌共感染并不常见，经验性抗生素治疗往往不必要，以促进抗生素的合理使用。