口服碳青霉烯类药物对肠道微生物群落的影响及耐药菌定植潜力研究

《Microbiology Spectrum 3.7》：Impact of tebipenem pivoxil on the intestinal microbiota and on establishment of colonization with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in mice

本研究深入探讨了口服碳青霉烯类药物（Tebipenem Pivoxil）对肠道微生物群落的影响，揭示其在耐药菌定植中的潜在作用，为临床合理用药提供重要参考。

　　本研究聚焦于口服碳青霉烯类药物Tebipenem Pivoxil对肠道微生物群落的影响及其在耐药菌定植中的作用。研究通过小鼠模型，系统评估了Tebipenem Pivoxil单独使用以及与金属β-内酰胺酶抑制剂CS319的前药CS319-piv-SAc联合使用对肠道微生物群落结构的影响，并考察了其对耐药菌定植的潜在影响。

研究背景 肠道微生物群落是一个复杂的生态系统，其平衡对于维持宿主健康至关重要。抗生素治疗是导致肠道微生物群落失调的主要因素之一，可能引发慢性疾病和机会性感染。Tebipenem Pivoxil作为一种口服碳青霉烯类药物，具有广泛的体外抗菌活性，但对产生碳青霉烯酶的耐药菌无效，需要与β-内酰胺酶抑制剂联合使用。本研究旨在通过小鼠模型，评估Tebipenem Pivoxil及其联合使用对肠道微生物群落的影响，以及对耐药菌定植的潜在作用。

研究方法 研究使用了小鼠模型，分为多个实验组，包括对照组（生理盐水）、Tebipenem Pivoxil单独使用组、CS319-piv-SAc单独使用组、Tebipenem Pivoxil与CS319-piv-SAc联合使用组，以及作为阳性对照的克林霉素（Clindamycin）组。小鼠接受为期3天的抗生素处理，通过培养法检测肠道中的肠球菌和兼性革兰阴性杆菌，并利用16S rRNA基因扩增子测序分析肠道微生物群落结构。此外，小鼠在第二次给药后6小时被挑战性感染耐药菌株Klebsiella pneumoniae Ch1.41（携带bla_NDM-1基因），并在感染后第1、3、6天测量粪便中耐药菌的浓度。

实验结果

1. 对肠道微生物群落的影响
   • 培养法检测结果：克林霉素处理组小鼠的肠道中肠球菌和兼性革兰阴性杆菌数量显著增加，但差异未达到统计学意义。Tebipenem Pivoxil单独使用或联合使用CS319-piv-SAc处理的小鼠，其肠道中肠球菌数量较对照组有所增加，但差异未达到统计学意义。联合使用组小鼠的肠道中兼性革兰阴性杆菌数量较对照组有所减少，但差异同样未达到统计学意义。
   • 16S rRNA基因扩增子测序结果：通过Shannon多样性指数分析，克林霉素处理组小鼠的肠道微生物群落多样性最低，表明其肠道微生物群落受到显著影响。与生理盐水对照组相比，克林霉素处理组（P=0.001）和Tebipenem Pivoxil联合CS319-piv-SAc处理组（P=0.02）的肠道微生物群落α多样性模式发生了显著变化，而Tebipenem Pivoxil单独使用组和CS319-piv-SAc单独使用组的差异未达到统计学意义（P>0.05）。进一步的差异丰度分析显示，克林霉素处理组小鼠肠道中Proteobacteria门的多个属（如Escherichia-Shigella、Salmonella和Parasutterella）相对丰度显著增加，而Bacteroidota门的Alistipes属相对丰度显著降低。与对照组相比，Tebipenem Pivoxil联合CS319-piv-SAc处理组小鼠肠道中Enterococcus属的相对丰度显著增加。
2. 对耐药菌定植的影响
   • 在耐药菌挑战性感染后，克林霉素处理组小鼠的粪便中耐药菌Klebsiella pneumoniae Ch1.41的浓度显著高于对照组，表明克林霉素处理促进了耐药菌的过度生长。然而，Tebipenem Pivoxil单独使用或联合使用CS319-piv-SAc处理的小鼠，其粪便中耐药菌的浓度并未显著高于对照组，表明这些处理并未促进耐药菌的过度生长。

结论 本研究表明，虽然Tebipenem Pivoxil联合CS319-piv-SAc处理对肠道微生物群落结构产生了显著影响，但并未促进耐药菌Klebsiella pneumoniae Ch1.41的过度生长。这一发现为临床合理使用口服碳青霉烯类药物提供了重要依据，同时也提示了在抗生素治疗过程中需要关注肠道微生物群落的变化及其对耐药菌定植的潜在影响。未来的研究应进一步探讨Tebipenem Pivoxil对其他耐药菌株以及肠道微生物群落功能的影响，以更好地理解其在临床治疗中的作用机制和潜在风险。