沙眼衣原体感染中PD-L1的调控机制及免疫逃逸研究进展

《Infection and Immunity》：Type I IFNs contribute to upregulation of PD-L1 during Chlamydia trachomatis infection

本研究揭示了沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）感染过程中PD-L1的调控机制，为开发疫苗提供新思路。

　　沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）是一种常见的性传播病原体，若未及时治疗，可能导致生殖系统损害，如盆腔炎、异位妊娠和不孕等。该病原体感染后，自然适应性免疫常失败，导致慢性及反复感染。研究发现，CD8? T细胞在控制细胞内病原体感染中通常发挥重要作用，但在沙眼衣原体感染中，其功能受到PD-1/PD-L1信号通路的抑制，无法有效应答。为深入探究PD-L1上调的机制及其在免疫逃逸中的作用，研究人员开展了一系列实验。

研究人员首先通过体外实验发现，沙眼衣原体感染可诱导宿主细胞PD-L1的上调，且这一过程依赖于沙眼衣原体的发育及其III型分泌系统（T3SS）。实验中，感染后6小时，PD-L1转录水平略有上升，但细胞表面无PD-L1表达；18小时时PD-L1 mRNA显著上调，24小时时PD-L1表面表达达到峰值。而经紫外线灭活的沙眼衣原体则无法诱导PD-L1上调，表明其活性在PD-L1上调中起关键作用。进一步使用T3SS抑制剂C1处理感染细胞，结果显示，无论在感染早期还是晚期添加C1，PD-L1的表达均显著降低，证实了T3SS在PD-L1上调中的重要性。

此外，研究人员还发现沙眼衣原体感染可诱导宿主细胞分泌一种热不稳定因子，该因子能够被感染细胞的培养上清液所介导，使未感染的细胞也上调PD-L1。实验中，将感染细胞的上清液转移至未感染细胞，后者PD-L1的转录和蛋白表达水平均显著上升，且这种上调作用可被高温处理消除，表明该因子为热不稳定蛋白。结合I型干扰素（IFNs）的相关特性，研究人员推测该因子可能与IFNs有关。

通过ELISA检测发现，沙眼衣原体感染的细胞培养上清液中存在较高水平的IFN-β，且其浓度足以诱导PD-L1的上调。实验中，使用重组IFN-β处理未感染细胞，可使其PD-L1表达水平与感染细胞上清液处理后的细胞相当。而IFN-α虽也能诱导PD-L1上调，但所需浓度远高于IFN-β。进一步的中和抗体实验表明，使用抗IFN-β中和抗体可显著降低感染细胞上清液诱导的PD-L1上调，而抗IFN-α抗体则无此效果，证实了IFN-β在PD-L1上调中的主导作用。

为验证I型IFNs在体内感染中的作用，研究人员利用野生型（WT）和IFNαR1??小鼠进行实验。结果显示，感染后的小鼠子宫中可检测到IFN-α和IFN-β的分泌，且WT小鼠的子宫上皮细胞、树突状细胞（DCs）以及子宫引流淋巴结中的DCs表面PD-L1表达显著上调，而IFNαR1??小鼠的相应细胞PD-L1表达则显著降低，表明I型IFNs在体内感染中也参与了PD-L1的上调。

综上所述，本研究揭示了沙眼衣原体感染通过诱导I型IFNs分泌，特别是IFN-β，进而上调PD-L1的表达，从而抑制CD8? T细胞的功能，实现免疫逃逸的机制。这一发现不仅为理解沙眼衣原体感染的免疫病理机制提供了新的视角，也为开发针对该病原体的疫苗提供了潜在的干预靶点，有望改善自然感染后适应性免疫的失败现状，降低沙眼衣原体感染导致的生殖健康问题。