非达托霉素与大环内酯类药物的过敏关联：风险评估与临床警示

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Incidence of fidaxomicin allergy in patients with macrolide allergies: a large database analysis

来自相关研究人员针对达托霉素（Fidaxomicin）与大环内酯类药物过敏交叉反应展开研究，发现前者过敏风险增加，具临床意义。

　　摘要：达托霉素在已知大环内酯类过敏患者中可能存在交叉反应。分析显示，与无大环内酯类过敏患者相比，阿奇霉素、克拉霉素和红霉素过敏患者对达托霉素过敏的几率分别高出 2.31 倍、8.37 倍和 1.58 倍；这三类患者对达托霉素过敏的绝对风险分别为 0.033、0.01 和 0.039。非达托霉素大环内酯类药物过敏后 1 年内，发生过敏反应和血管性水肿的风险最高。

引言：非达托霉素大环内酯类药物的不良事件发生率在 6% - 27% 之间，其中过敏反应仅发生在 0.4% - 3% 的病例中。由于结构相似，达托霉素的药品说明书警示临床医生，已知大环内酯类过敏患者可能存在交叉反应。研究人员利用 TriNetX 数据库进行回顾性分析，以调查有非达托霉素大环内酯类过敏史的患者对达托霉素发生过敏反应的发生率。

基线特征：大环内酯类过敏分析时，TriNetX 数据库纳入了 129,605,248 名患者。研究人员确定了 147,983 名阿奇霉素过敏患者、12,653 名克拉霉素过敏患者、31,683 名红霉素过敏患者和 1,902 名达托霉素过敏患者。阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和达托霉素的估计过敏发生率分别为每 10 万人中 114.2（95% 置信区间 113.6 - 114.8）、9.8（95% 置信区间 9.6 - 9.9）、24.5（95% 置信区间 24.2 - 24.7）和 1.47（95% 置信区间 1.40 - 1.54）。与无大环内酯类过敏患者相比，阿奇霉素过敏患者对达托霉素过敏的几率高 2.31 倍（95% 置信区间 1.78 - 2.99），克拉霉素过敏患者高 8.37 倍（95% 置信区间 3.70 - 18.90），红霉素过敏患者高 1.58 倍（95% 置信区间 1.06 - 2.36）。阿奇霉素过敏患者对达托霉素过敏的绝对风险为 0.033（2410 名有记录的阿奇霉素过敏患者中有 80 名发生达托霉素过敏），克拉霉素过敏患者为 0.01（997 名有记录的克拉霉素过敏患者中有 10 名发生达托霉素过敏），红霉素过敏患者为 0.039（1124 名有记录的红霉素过敏患者中有 44 名发生达托霉素过敏）。

非达托霉素大环内酯类药物和达托霉素过敏：共有 80 名阿奇霉素过敏患者、10 名克拉霉素过敏患者和 44 名红霉素过敏患者对达托霉素发生过敏反应。与记录过敏时间超过 1 年的患者相比，阿奇霉素过敏记录在 1 年内的患者，过敏反应和血管性水肿、史蒂文斯 - 约翰逊综合征 / 中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）的发生更为频繁（分别为 83% 对 17% 和 100% 对 0%）。10 名克拉霉素过敏患者均出现过敏反应和瘙痒 / 荨麻疹，无血管性水肿或 SJS/TEN 病例，且这些患者在使用达托霉素前 1 年内均被标记为克拉霉素过敏。过敏反应 / 血管性水肿仅发生在使用达托霉素前 1 年内有红霉素过敏记录的患者中，而 SJS/TEN 仅发生在使用达托霉素前 1 年以上有红霉素过敏标记的患者中。值得注意的是，过敏反应 / 血管性水肿患者与 SJS/TEN 患者在所有组中均不同。

达托霉素含有一个 18 元内酯环，全身吸收可忽略不计，血浆浓度低于 20 ng/mL，主要留在结肠内。相比之下，含有 14 元内酯环（克拉霉素、红霉素）或 15 元内酯环（阿奇霉素）的大环内酯类药物口服生物利用度更好。由于结构相似，理论上这些大环内酯类药物可能存在交叉反应，但由于达托霉素全身吸收极少，这种情况可能并不频繁。此外，与其他抗生素相比，大环内酯类药物的过敏反应相对较少，这使得研究不同大环内酯类药物之间的交叉反应具有挑战性。

在临床试验中，未报告因达托霉素导致的过敏反应病例，或已知达托霉素过敏的患者被排除在参与之外。达托霉素最常见的过敏反应是胃肠道症状（5 - 10%）、中性粒细胞减少（2%）和贫血（2%）。在上市后数据中，两个小病例系列报告了达托霉素过敏与先前其他大环内酯类药物过敏之间的关系。在本研究中，过敏反应 / 血管性水肿主要发生在非达托霉素大环内酯类药物过敏后 1 年内。然而，克拉霉素过敏患者均仅出现过敏反应，无血管性水肿。重要的是，研究观察到非达托霉素大环内酯类药物过敏会增加达托霉素过敏的风险。

抗生素过敏的皮肤表现涵盖广泛的临床表型，具有不同的发病时间和免疫机制。在本研究中，瘙痒 / 荨麻疹是最常见的过敏反应，但在使用达托霉素前 1 年以上有克拉霉素过敏史的患者中未报告。此外，SJS/TEN 仅发生在使用达托霉素前 1 年内有阿奇霉素过敏记录的患者中，而在红霉素过敏患者中则仅发生在使用达托霉素前 1 年以上有过敏记录的患者中。尽管在艰难梭菌感染（CDI）临床试验中，接受达托霉素治疗的患者中药物疹或瘙痒的发生率不到 2%，但在 FDA 不良事件报告系统中已有少数过敏病例报告。对于有非达托霉素大环内酯类药物过敏史的患者，即使达托霉素血清水平极低，再次接触相似化学结构也可能引发严重过敏或严重皮肤不良事件。

本研究存在一些局限性，主要源于其回顾性设计和 TriNetX 中的可用信息。其次，报告的大环内酯类药物过敏可能是自我报告，无法确认索引反应。不同的反应可能表明真正交叉反应的可能性较低。关于青霉素过敏的文献表明，自我报告的过敏与头孢唑林发生交叉反应的可能性较小，强调了验证和描述患者过敏情况的重要性。第三，本研究未纳入达托霉素不耐受情况，因为这些胃肠道症状难以与 CDI 症状区分。

总之，虽然大环内酯类药物过敏并不常见，但有非达托霉素大环内酯类药物过敏史会略微增加达托霉素过敏的风险，尤其是在首次过敏后 1 年内。鉴于大环内酯类药物过敏患者对达托霉素过敏的绝对风险较低，且达托霉素全身吸收极少，建议准确记录非达托霉素大环内酯类药物过敏史，并在使用达托霉素时密切监测患者的药物不良反应。