非结核分枝杆菌感染门诊治疗中抗菌药物相关不良事件的研究进展

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Multicenter, retrospective cohort study of antimycobacterial treatment-related harms among patients with non-tuberculosis Mycobacterium infections in the United States

该研究量化非结核分枝杆菌（NTM）感染门诊治疗患者抗菌药物相关不良事件（ADEs）的发生率及危险因素。

　　

非结核分枝杆菌（Non-tuberculosis mycobacteria，NTM）广泛存在于水和土壤中，虽然其感染的绝对数量看似不高，但却与高额的医疗费用相关。NTM 感染具有慢性、持续的特点，往往需要长期的抗分枝杆菌治疗才能治愈。然而，治疗面临诸多挑战，如有效药物有限、多种 NTM 菌种存在复杂耐药机制，且传统抗分枝杆菌药物常伴有治疗相关毒性和不耐受情况，这使得 NTM 感染的治疗变得复杂。

在治疗过程中，静脉用氨基糖苷类药物虽常用于初始治疗方案，但长期使用，即使低剂量也可能引发肾损伤和耳毒性；β- 内酰胺类药物需多次静脉给药，且长期使用会增加血管通路相关并发症风险；多种口服抗分枝杆菌药物长期使用也会出现明显不良反应或药物相互作用，还可能破坏肠道菌群，引发艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection，CDI）。此外，NTM 感染多发生于老年人和免疫功能低下且伴有多种合并症的患者，进一步增加了治疗难度和抗分枝杆菌药物并发症的发生可能性。由于目前描述 NTM 治疗方案及新型药物作用的数据有限，本研究旨在量化和描述与 NTM 治疗方案相关的特定不良事件，明确其发生率及风险。

研究采用观察性、多中心、回顾性队列研究方法，在美国选取三个 NTM 感染高发地区的医疗机构，纳入年龄≥18 岁、有微生物学确诊的 NTM 感染、接受门诊抗分枝杆菌治疗至少 1 个月且在 2013 年 1 月至 2024 年 6 月期间接受治疗的患者，排除人类免疫缺陷病毒诊断、仅感染鸟分枝杆菌复合体（MAC）或结核分枝杆菌复合体等不符合条件的患者。

研究的主要结局是发生预先设定的、客观的抗分枝杆菌相关不良药物事件（Adverse drug events，ADEs），包括急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）、CDI 和 / 或血小板减少症，分别依据相关指南和实验室指标进行定义。次要结局包括因任何治疗相关 ADEs 导致的治疗中断，以及发生任何导致急诊就诊或住院的 ADEs。研究从电子健康记录（EHR）中收集患者和感染相关特征数据，采用描述性统计、χ2 检验、Fisher 精确检验、Mann-Whitney U 检验等方法进行数据分析，并通过多变量逻辑回归模型确定发生特定 ADEs 的危险因素。

研究共纳入 200 例患者，其中 28 例（14%）发生了预先设定的客观 ADEs。最常见的预先设定 ADEs 为血小板减少症（9%）、AKI（8%）和 CDI（<1%） 。在整体患者队列中，多数患者（76%）在门诊启动 NTM 治疗，95% 的患者有健康保险。最常见的会诊专科包括感染性疾病科（94%）、呼吸内科（39%）等。分离出的最常见病原体是脓肿分枝杆菌（M. abscessus，29%），多数初始治疗方案包含大环内酯类（54%）、全身用氨基糖苷类（24%）、β- 内酰胺类（24%）等药物。

发生预先设定 ADEs 的患者从初始门诊治疗方案开始到事件发生的中位时间为 25（18 - 38）天。多变量回归模型显示，初始治疗方案中使用氨基糖苷类或恶唑烷酮类药物以及患有自身免疫性疾病与发生预先设定的客观 ADEs 的几率增加独立相关。此外，脓肿分枝杆菌感染患者更易发生预先设定的客观 ADEs，而初始接受全口服治疗方案的患者发生频率较低。

在因 ADEs 导致治疗中断方面，共有 70 例（35%）患者出现这种情况，中断治疗的 ADEs 类型多样，最常见的是胃肠道不耐受（36%），从开始治疗到出现导致治疗中断的 ADEs 的中位时间为 32（21 - 58）天。8 例（11%）患者因 ADEs 管理需要急诊就诊或住院，主要与实验室异常或静脉用抗生素通路不良反应有关。

本研究发现，在非 MAC NTM 感染患者中，抗分枝杆菌相关 AKI、CDI 或血小板减少症的发生率为 14%，通常发生在门诊治疗的第一个月内。初始接受氨基糖苷类或恶唑烷酮类抗生素治疗的患者发生 ADEs 的可能性显著增加，而接受全口服抗分枝杆菌治疗方案的患者发生预先设定 ADEs 的频率较低。同时，三分之一的患者会因 ADEs 导致药物治疗中断，且胃肠道不耐受最为常见。

与其他研究相比，本研究结果存在一定差异。Grimes 团队研究的主要是实体器官移植受者，且多数感染 MAC，其患者发生 ADEs 及因 ADEs 停药的比例更高；Tsai 团队研究中约 37% 的患者发生 ADEs，最常见的也是胃肠道不耐受。这些差异可能源于 ADEs 终点定义、患者人群、监测情况及样本量的不同。

本研究也存在局限性。由于美国 NTM 感染及其相关 ADEs 较为罕见，采用回顾性设计，这种观察性研究难以评估事件因果关系；研究可能低估了 NTM 治疗的真实 ADEs 危害，且数据可能存在漏报；多中心研究中不同医疗机构管理和监测强度不同，可能影响结果；研究期间新疗法不断发展，可能无法准确反映其当前使用情况；患者队列中 NTM 菌种和感染类型多样，可能限制研究结果的应用。

综上所述，在接受门诊抗分枝杆菌治疗的 NTM 感染患者中，抗分枝杆菌药物危害较为常见，超过三分之一的患者因 ADEs 中断治疗。初始治疗方案中包含恶唑烷酮类或全身用氨基糖苷类药物的患者发生 AKI、CDI 或血小板减少症的几率更高，而全口服治疗方案可降低危害发生风险。ADEs 通常在门诊治疗第一个月左右出现，早期加强监测和使用更耐受性好的抗分枝杆菌治疗方案可能有助于避免危害。未来研究应关注将更有利的药物早期纳入 NTM 治疗方案，并评估其对患者结局的影响。