Simnotrelvir：针对SARS-CoV-2奥密克戎变异株的强效抗病毒药物研究进展

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Potent antiviral activity of simnotrelvir against key epidemic SARS-CoV-2 variants with a high resistance barrier

本研究深入评估了Simnotrelvir对多种奥密克戎变异株的抗病毒活性，揭示其高抗性屏障，为新冠治疗提供新选择（SARS-CoV-2）

　　Simnotrelvir是一种针对SARS-CoV-2 3C样蛋白酶（3CL^pro）的口服小分子抗病毒药物，在临床前研究中已证实对Delta变异株具有良好的药代动力学特性和安全性。本研究进一步评估了Simnotrelvir对一系列新出现的奥密克戎变异株（包括BA.1、BA.4、BA.5、CH.1.1、XBB.1.5、XBB.1.16、EG.5和JN.1）的抗病毒活性。

研究背景 2019年底出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发了全球大流行的新冠疫情（COVID-19）。尽管大规模疫苗接种对控制疫情至关重要，但新出现的SARS-CoV-2变异株，如KP.2和KP.3，导致全球感染率迅速上升，成为主要流行株。世界卫生组织（WHO）数据显示，截至2024年8月12日，全球感染率已达到21%。这可能是由于奥密克戎变异株的显著突变以及由感染或疫苗接种引发的免疫力减弱所致。此外，针对SARS-CoV-2的单克隆抗体疗法对新出现的变异株已失去效力，凸显了开发更有效的抗病毒药物以治疗COVID-19的迫切需求。

冠状病毒的3C样蛋白酶（3CL^pro，也称为主蛋白酶M^pro）在多种病原性冠状病毒中高度保守，负责在病毒复制过程中切割两种多蛋白（pp1a和pp1b），因此成为抗病毒药物开发的热门靶点。口服小分子药物因其易于给药且对储存条件不敏感而更具可及性，同时免疫原性小，减少了过敏反应的可能性。目前，已有多款3CL^pro抑制剂获批用于COVID-19治疗，如尼马特瑞韦（Nirmatrelvir，FDA批准）、Simnotrelvir（中国国家药品监督管理局批准）、恩司特韦（Ensitrelvir，日本药品和医疗器械局批准）和勒瑞特韦（Leritrelvir，FDA批准）。Simnotrelvir于2023年1月获得紧急有条件授权，并于2024年7月获得完全批准。临床前研究表明，Simnotrelvir能在细胞水平上抑制SARS-CoV-2变异株的复制，展现出良好的药代动力学和安全性特征。此外，一项2/3期双盲、随机、安慰剂对照临床试验也证实了Simnotrelvir联合利托那韦治疗COVID-19成年患者的疗效和安全性。

研究方法与结果 Simnotrelvir对新出现的奥密克戎变异株的抗病毒活性 研究团队利用Vero E6细胞进行体外实验，评估了Simnotrelvir对8种新出现的奥密克戎变异株的抑制活性，通过测定50%抑制浓度（IC₅₀）和90%抑制浓度（IC₉₀）值来评估其抗病毒效果。结果显示，Simnotrelvir对所有评估的奥密克戎变异株均展现出强大的抗病毒活性。具体而言，BA.1的IC₅₀为0.148±0.062 μM，IC₉₀为0.267±0.082 μM；BA.4的IC₅₀为0.189±0.006 μM，IC₉₀为0.250±0.067 μM；BA.5的IC₅₀为0.208±0.055 μM，IC₉₀为0.449±0.171 μM；CH.1.1的IC₅₀为0.065±0.006 μM，IC₉₀为0.099±0.052 μM；XBB.1.5的IC₅₀为0.082±0.058 μM，IC₉₀为0.254±0.111 μM；XBB.1.16的IC₅₀为0.130±0.020 μM，IC₉₀为0.230±0.093 μM；EG.5的IC₅₀为0.174±0.097 μM，IC₉₀为0.803±0.236 μM；JN.1的IC₅₀为0.124±0.031 μM，IC₉₀为0.684±0.188 μM。这些结果表明，Simnotrelvir对新出现的奥密克戎变异株具有与尼马特瑞韦相当的抗病毒效力。

Simnotrelvir对尼马特瑞韦耐药的SARS-CoV-2 3CL^pro突变株的抑制效果 研究还评估了Simnotrelvir对6种已知的尼马特瑞韦耐药的3CL^pro突变株（A260V、Y54A、(T21I+S144A)、F140A、H172Y和E166V）的抑制效果。实验结果显示，Simnotrelvir对这些突变株均展现出有效的抑制作用。其中，A260V的IC₅₀为0.027 μM，Y54A为0.228 μM，(T21I+S144A)双突变为0.248 μM，F140A为0.394 μM，H172Y为1.090 μM，E166V为12.86 μM。与野生型3CL^pro相比，这些突变株对Simnotrelvir的耐药倍数分别为1.5倍、12.7倍、13.8倍、21.9倍、60.6倍和714.4倍。值得注意的是，Simnotrelvir对E166V突变株的抑制活性比尼马特瑞韦高出约4.0倍，表明Simnotrelvir在对抗携带E166V突变的SARS-CoV-2方面可能比尼马特瑞韦更具优势。

体外连续传代对奥密克戎BA.5变异株和HCoV-OC43对Simnotrelvir的敏感性影响 为了评估Simnotrelvir治疗是否会导致SARS-CoV-2耐药性的增加，研究团队对奥密克戎BA.5变异株进行了连续传代实验。结果显示，经过5次和10次传代后，BA.5对Simnotrelvir的IC₅₀值分别增加了3.2倍和4.0倍。同样，尼马特瑞韦在5次和10次传代后，IC₅₀值分别增加了1.8倍和2.7倍。此外，研究还扩展到另一种β冠状病毒HCoV-OC43。经过12次传代后，HCoV-OC43对Simnotrelvir的IC₅₀值增加了8.3倍，而尼马特瑞韦增加了7.2倍。尽管如此，Simnotrelvir对传代后的BA.5和HCoV-OC43仍保持较高的抑制效果，表明其在体内可能具有持续的疗效。

Simnotrelvir治疗未引发临床耐药性突变 在一项多中心、随机、双盲的2/3期临床研究中，研究团队分析了Simnotrelvir治疗COVID-19患者的病毒基因序列，以评估Si