早期抗生素降阶梯治疗对血液恶性肿瘤伴发热性中性粒细胞减少患者的影响：一项意义重大的研究

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Efficacy and safety of early antibiotic de-escalation in febrile neutropenia for patients with hematologic malignancy: a systematic review and meta-analysis

本综述发现，早期抗生素降阶梯治疗可降低血液恶性肿瘤伴发热性中性粒细胞减少（FN）患者死亡率，且不增加不良事件。

　　

一、引言

血液恶性肿瘤患者在接受化疗、造血干细胞移植（HSCT）等治疗后，常出现中性粒细胞减少，这使得他们的感染风险大幅增加。感染是这类患者发病和死亡的主要原因之一。目前，针对发热性中性粒细胞减少（FN）的广谱抗生素（BSA）使用时长尚无定论。美国感染病学会（IDSA）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）等不同组织的指南存在差异，欧洲白血病感染会议（ECIL）的指南也与其他指南有所不同。

广泛使用 BSA 会带来诸多问题，如增加感染多药耐药菌和侵袭性真菌感染的可能性，进而导致患者病情加重、住院时间延长和医疗费用上升。因此，探讨在造血功能完全恢复前进行抗生素降阶梯治疗的可行性至关重要。此前虽有系统评价表明在 HSCT 患者中早期降阶梯治疗具有可行性，但相关临床数据有限。本研究通过系统回顾和荟萃分析，对比了血液恶性肿瘤治疗后发生 FN 的患者，在造血恢复前进行抗生素降阶梯治疗与持续使用 BSA 直至造血恢复的临床疗效和安全性。

二、材料和方法

1. 检索策略：全面检索截至 2024 年 1 月的文献，涵盖 PubMed、EMBASE、Cochrane Library 和 Clinical Trials 等数据库。使用结合医学主题词（MeSH）、Emtree 同义词和自由词的检索算法，并通过手工检索参考文献、搜索灰色文献以及咨询专家等方式，尽可能减少遗漏重要研究。检索不受文献语言限制，必要时获取翻译版本。
2. 纳入和排除标准：依据 PRISMA 清单进行筛选。纳入标准包括涉及血液恶性肿瘤治疗后确诊为中性粒细胞减少（ANC 低于 500 细胞 /mm³或预计 48 小时内降至该水平以下）且发热（单次体温 38.3°C 或持续 1 小时体温 38.0°C）的患者；研究抗菌药物管理实践，尤其是 FN 患者抗生素降阶梯或停药策略；报告死亡率、复发性发热、主要感染率、ICU 转移率和不良事件等临床结局，以及评估抗生素降阶梯对患者健康和恢复的影响；研究设计包括回顾性和前瞻性队列研究、随机对照试验（RCTs）。排除标准有未专门针对血液恶性肿瘤背景下 FN 的研究、涉及慢性或先天性中性粒细胞减少人群的研究、未聚焦抗生素管理或降阶梯策略的文章、讨论一般抗菌药物使用而未提及 FN 的研究，以及非研究性文章（如病例报告、社论、综述和评论）。若同一研究人群有多个出版物，仅纳入最新或最全面的报告。
3. 数据提取：由两名 reviewers（C.-H.L. 和 W.-C.C.）使用标准化数据收集表独立提取数据，内容包括研究特征、患者特征、治疗细节、结局和资金来源等。若提取数据存在差异，先通过讨论达成共识，若无法解决，则咨询第三名 reviewer（Y.-H.C.）。最终将数据录入 Microsoft Excel 电子表格进行后续分析。
4. 质量评估：两名 reviewers（C.-H.L. 和 A.Y.-E.S.）分别使用 RONBIS I 评估非随机研究质量，使用 Cochrane 偏倚风险评估工具评估随机研究质量。若评估结果有差异，通过讨论解决，必要时请第三名 reviewer（Y.H.C.）决定。
5. 统计分析：运用 R 软件进行数据分析。主要关注结局为死亡率，次要结局包括感染相关 ICU 入院、菌血症、复发性发热和艰难梭菌感染（CDI）。从原始研究中提取各结局的优势比（OR）及其 95% 置信区间（CIs），采用随机效应模型和固定效应模型进行合并分析，鉴于纳入研究可能存在异质性，随机效应模型更为合适。统计检验为双侧，P<0.05 被认为具有统计学意义（异质性检验时 P<0.10）。通过森林图展示荟萃分析结果，用 Cochrane Q 检验和 I²统计量评估研究间异质性。若异质性显著（I²>50% 或 Q 检验 P<0.10），进行亚组分析和 Meta 回归。此外，还进行敏感性分析和试验序贯分析（TSA），并通过漏斗图和 Egger 回归检验评估发表偏倚。

三、结果

1. 患者特征：共纳入 10 项研究，多数为回顾性观察设计，涉及比利时、意大利、印度、西班牙和美国等多个国家的成年血液恶性肿瘤患者，如急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤等，其中 AML 最为常见。患者接受 HSCT 或化疗，多在治疗过程中出现原因不明的 FN。各研究患者的年龄、住院时间、中性粒细胞减少持续时间和样本量差异较大。早期降阶梯治疗方式多样，包括更换为预防性氟喹诺酮类药物、从联合治疗转为单药治疗、从碳青霉烯类药物转换为窄谱 β- 内酰胺类药物或停止所有抗菌治疗，降阶梯时间多在初始治疗后 2 - 5 天，对照组则持续使用 BSA 直至造血恢复。
2. 死亡率：8 项研究报告了死亡率结果，共涉及 867 例早期降阶梯治疗患者和 1057 例对照组患者。分析显示，早期降阶梯治疗显著降低死亡率（OR = 0.20，95% CI：0.06 - 0.69），但研究间存在显著异质性（I²= 76%，P<0.01）。排除 Bansal 2023 年的研究（因其死亡率结果为统计异常值）后，敏感性分析结果仍显示早期降阶梯治疗可显著降低死亡率（OR = 0.39，95% CI：0.19 - 0.80），且异质性降低（I²= 0%）。TSA 表明，在达到所需信息规模（RIS）2063 名参与者之前，早期降阶梯治疗就具有显著的保护作用（OR = 0.15，95% CI：0.20 - 0.86，P = 0.02）。
3. 次要结局：在感染相关 ICU 入院方面，4 项研究共 1419 例患者的分析显示，早期降阶梯治疗与对照组无显著差异（OR = 0.85，95% CI：0.34 - 2.14）。菌血症分析中，5 项研究 1588 例患者的数据显示，随机效应模型下两组无显著差异（OR = 1.34，95% CI：0.76 - 2.37），但固定效应模型表明早期降阶梯治疗组菌血症风险显著更高（OR = 1.72，95% CI：1.37 - 2.16）。8 项研究 1843 例患者的复发性发热分析显示，早期降阶梯治疗与对照组风险无显著差异（OR = 0.88，95% CI：0.56 - 1.38）。5 项研究 521 例患者的 CDI 分析显示，早期降阶梯治疗组风险有非显著降低（OR = 0.75，95% CI：0.17 - 3.19）。
4. 亚组分析：对死亡率进行亚组分析发现，AML 患者比例不同的研究中，早期降阶梯治疗对死亡率影响无显著差异。降阶梯时间在 3 天内的患者死亡率显著降低（OR = 0.14，95% CI：0.03 - 0.66），3 天后则无显著差异（OR = 0.61，95% CI：0.20 - 1.88）。年龄大于 55 岁的患者，早期降阶梯治疗可显著降低死亡率（OR = 0.42，95% CI：0.18 - 0.98），小于 55 岁的患者则无显著差异。中性粒细胞减少持续时间对死亡率无显著影响。高质量研究（评级为严重质量）中，早期降阶梯治疗显著降低死亡率（OR = 0.07，95% CI：0.01 - 0.62），中等质量研究则无显著差异。此外，按发表年份分析，2020 年前后发表的研究在死亡率上均无显著差异。对次要结局基于研究质量的亚组分析显示，高质量亚组中，早期降阶梯治疗与菌血症风险显著升高和复发性发热风险显著降低相关；中等质量亚组中，早期降阶梯治疗与四项次要结局均无显著关联。

四、讨论

本荟萃分析表明，血液恶性肿瘤伴 FN 患者早期抗生素降阶梯治疗可显著降低死亡率，且不增加感染相关 ICU 入院、菌血症、复发性发热和 CDI 等不良事件风险。此前多数研究样本量较小，本研究是首个报道早期降阶梯治疗可降低血液恶性肿瘤伴 FN 患者死亡率的荟萃分析，TSA 进一步验证了这一结果。

Verlinden 等人认为总体死亡率降低主要源于致命性呼吸道和真菌感染的减少，而 Bansal 等人仅报告全因死亡率，未区分感染相关和其他原因导致的死亡，可能影响死亡率评估。此外，长期使用 BSA 易产生耐药菌，早期降阶梯治疗或许能预防耐药菌产生，从而降低死亡率。而且，FN 并非都由感染引起，化疗诱导的粘膜炎、肿瘤热、输血相关发热、药物热或移植物抗宿主病等也可能导致，此时使用抗生素不仅无法解决根本问题，还可能带来危害。

在次要结局分析中，菌血症风险在随机效应模型和固定效应模型下结果不同，固定效应模型因 Verlinden 等人的研究权重过高需谨慎解释，随机效应模型更具参考性，且该研究中干预组菌血症升高并未伴随严重感染并发症增加。其他次要结局在两组间无显著差异，目前尚不清楚感染或非感染结局对死亡率的影响，有待进一步研究。

亚组分析发现，老年患者（年龄大于 55 岁）早期降阶梯治疗后死亡率显著降低。这可能是因为老年患者常接受多种药物治疗，易发生药物相互作用，且器官功能储备下降，药物耐受性低，早期降阶梯治疗可减少药物相关风险，对老年患者更安全有效。

本研究样本量较大，但也存在局限性。多数纳入研究为回顾性研究，易产生偏倚和混杂因素。亚组分析显示研究质量影响死亡率结果，因此需要更多高质量前瞻性或随机研究来明确早期降阶梯治疗对死亡率的影响。此外，纳入研究中患者的血液恶性肿瘤类型和早期降阶梯治疗方法各异，增加了结论的不确定性。尽管如此，本研究表明早期降阶梯治疗不会恶化患者结局，甚至可能降低死亡率，后续应开展更多研究以制定通用的早期降阶梯治疗指南。

综上所述，血液恶性肿瘤伴 FN 患者早期抗生素降阶梯治疗可显著降低死亡率，且不增加不良事件，尤其对老年患者可能是更安全有效的治疗方法。但鉴于研究的局限性，仍需高质量前瞻性研究来验证这些发现，并制定标准化的早期降阶梯治疗策略指南。