下丘脑调节性T细胞(Tregs)调控高热量环境中的免疫激活并改善代谢功能障碍

《Nature Communications》：Regulatory T cells in the mouse hypothalamus control immune activation and ameliorate metabolic impairments in high-calorie environments

编辑推荐：为解决高热量饮食如何通过中枢神经系统免疫激活导致代谢紊乱的问题，研究人员开展下丘脑调节性T细胞(Tregs)功能研究，发现Tregs通过抑制Th1样免疫反应和微胶质细胞活化改善代谢异常，为肥胖和2型糖尿病(T2D)的免疫治疗提供新靶点。

　　现代社会中，肥胖和2型糖尿病(T2D)已成为重大公共卫生问题。中枢神经系统(CNS)特别是下丘脑在代谢调控中发挥核心作用，但高热量饮食如何通过免疫机制影响下丘脑功能尚不清楚。传统观点认为高热量环境主要引起外周组织慢性炎症，而近年研究发现下丘脑也存在独特的免疫微环境，其中调节性T细胞(Tregs)的作用尤为关键。德国Helmholtz Zentrum München等机构的研究人员Maike Becker等通过多组学方法系统揭示了Tregs在下丘脑免疫代谢调控中的核心作用，相关成果发表在《Nature Communications》。

研究采用流式细胞术(FACS)分析小鼠脑组织免疫细胞亚群，RNA测序(RNA-seq)解析CD4⁺T细胞转录组，质谱(MS)蛋白质组学分析微胶质细胞表型变化，并结合Treg功能增益(体内扩增和移植)和缺失(抗体清除和Foxp3 DTR模型)实验。样本来源于Balb/c和C57Bl/6J小鼠构建的饮食诱导肥胖模型及ob/ob遗传肥胖小鼠。

研究首先通过免疫荧光和流式证实健康小鼠下丘脑存在CD4⁺T细胞亚群，其中约5%为Foxp3⁺Tregs。高脂高糖饮食(HFHS)8周后，下丘脑Tregs频率显著降低而CD44^hiCD62L^low效应T细胞增加。RNA-seq显示HFHS组CD4⁺T细胞呈现Th1样激活状态，表现为Tbx21、Cxcr3和Cd226上调，而Ccr7和S1pr1下调。蛋白质组学发现HFHS饮食36周的微胶质细胞中，NF-κB信号通路和阿尔茨海默病相关蛋白(如Ndufs2、Mapk1)显著富集。

在机制验证方面，抗CD25抗体清除Tregs导致微胶质细胞MHCII和CD80/86表达升高，而通过IL-2复合物扩增Tregs可逆转这种效应。更关键的是，直接向下丘脑移植Tregs能显著改善HFHS饮食诱导的糖耐量受损，使空腹血糖降低30%。立体定位实验证实移植的Tregs可抑制局部巨噬细胞浸润和CD80⁺微胶质细胞活化。

该研究首次系统阐明下丘脑Tregs通过调控局部Th1免疫反应和先天免疫细胞活化来维持代谢稳态。发现Tregs减少是连接高热量饮食与下丘脑炎症的关键环节，为代谢性疾病的神经免疫治疗提供新思路。特别值得注意的是，研究揭示脑内Tregs与脂肪组织Tregs存在功能协同，这种跨器官免疫代谢对话可能成为未来精准干预的靶点。研究也存在局限性，如全身性Treg干预可能影响外周免疫，未来需要开发更特异的中枢靶向递送技术。