《Nature Communications》：Accessible homeostatic gastric organoids reveal secondary cell type-specific host-pathogen interactions in Helicobacter pylori infections
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本研究开发了一种新型的人胃类器官芯片模型，用于模拟幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染，揭示了不同细胞类型对感染的特异性反应，为理解胃部疾病机制提供了新视角。
幽门螺杆菌（
Helicobacter pylori）感染是导致胃癌和消化性溃疡等胃部疾病的主要原因之一，但目前对于其感染机制的理解仍不充分。现有体外模型存在局限性，无法完全模拟胃部的生理环境。为此，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员开发了一种新型的模式化稳态人胃类器官芯片系统，成功模拟了幽门螺杆菌在胃上皮中的生态位建立和持续定植过程，并揭示了成熟坑细胞（pit cells）对感染的独特反应。该研究不仅为研究幽门螺杆菌感染提供了新的工具，也为理解胃上皮细胞相互作用、胃黏膜免疫和宿主-病原体相互作用提供了更广泛的意义。研究成果发表于《自然·通讯》（
Nature Communications）。
幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性菌，能够定植于胃黏膜，引发慢性炎症，并可能导致胃癌和消化性溃疡等疾病。尽管其感染机制受到广泛关注，但由于传统体外模型无法模拟胃部复杂的生理环境，如胃酸分泌、黏液产生以及胃上皮细胞的多样性分化状态，使得对幽门螺杆菌感染早期阶段宿主细胞与病原体相互作用的理解受到限制。此外，现有模型在维持宿主细胞与幽门螺杆菌长期共培养方面也面临技术挑战，难以全面理解慢性感染动态和疾病进展。
为解决这些问题，瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员开发了一种新型的模式化稳态人胃类器官芯片系统。该系统通过模拟胃黏膜的三维结构和生理环境，实现了对幽门螺杆菌感染过程的长期观察和分析。研究人员利用该模型，成功模拟了幽门螺杆菌在胃上皮中的生态位建立和持续定植过程，并揭示了成熟坑细胞对感染的独特反应。研究结果表明，在生理酸性条件下，成熟坑细胞表现出与未成熟细胞不同的反应模式，包括上调细胞连接相关基因和抗菌反应相关基因，如DUOX2/DUOXA2复合体。这些发现为理解幽门螺杆菌感染机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了理论依据。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：（1）模式化人胃类器官芯片的构建，通过在聚二甲基硅氧烷（PDMS）装置中培养胃类器官，实现了对胃黏膜结构的模拟；（2）单细胞RNA测序（scRNAseq），用于分析不同细胞类型对幽门螺杆菌感染的反应；（3）幽门螺杆菌感染实验，通过在类器官芯片上进行长期感染实验，观察细菌的定植和细胞的反应。
研究背景与目的
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种全球广泛存在的致病菌，感染后可引发多种胃部疾病，包括胃癌和消化性溃疡。尽管其感染率高，但目前对于幽门螺杆菌感染的早期机制和慢性感染动态的理解仍不充分。传统体外模型无法模拟胃部复杂的生理环境，限制了对幽门螺杆菌感染机制的研究。因此，开发一种能够模拟胃部生理环境的新型模型对于深入理解幽门螺杆菌感染机制具有重要意义。
研究方法
研究人员开发了一种模式化稳态人胃类器官芯片系统，通过在聚二甲基硅氧烷（PDMS）装置中培养胃类器官，实现了对胃黏膜结构的模拟。该系统能够同时包含祖细胞和成熟的坑细胞，模拟幽门螺杆菌在胃上皮中的生态位建立和持续定植过程。研究人员利用单细胞RNA测序（scRNAseq）分析了不同细胞类型对幽门螺杆菌感染的反应，并通过长期感染实验观察了细菌的定植和细胞的反应。
研究结果
模式化人胃类器官芯片的构建：研究人员成功构建了一种模式化稳态人胃类器官芯片系统，能够模拟胃黏膜的三维结构和生理环境。该系统在生理酸性条件下能够生成更高成熟度的坑细胞。
幽门螺杆菌感染的细胞类型特异性反应：通过单细胞RNA测序分析，研究人员发现不同细胞类型对幽门螺杆菌感染的反应存在显著差异。祖细胞和未成熟坑细胞表现出以细胞因子为主的炎症反应，而成熟坑细胞则上调细胞连接相关基因和抗菌反应相关基因，如DUOX2/DUOXA2复合体。
长期感染实验：研究人员通过长期感染实验观察到，幽门螺杆菌能够在生理酸性条件下持续定植于胃上皮细胞表面，且细菌负荷保持稳定。这表明该模型能够模拟幽门螺杆菌的慢性感染过程。
研究结论与讨论
本研究开发的模式化稳态人胃类器官芯片系统为研究幽门螺杆菌感染机制提供了一个新的平台。该系统不仅能够模拟胃部的生理环境，还能实现对幽门螺杆菌感染过程的长期观察和分析。研究结果揭示了成熟坑细胞对幽门螺杆菌感染的独特反应，特别是其上调DUOX2/DUOXA2复合体的抗菌反应。这一发现为理解幽门螺杆菌感染机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来，该模型可以用于研究不同毒力菌株的感染机制，以及探索宿主-病原体相互作用的更多细节。
