基于聚酚介导单原子纳米酶的可注射生物粘附润滑水凝胶用于类风湿性关节炎的全周期治疗

类风湿性关节炎(RA)治疗面临药物清除快、润滑效果短暂等挑战。西南交通大学等团队开发了一种含铜单原子纳米酶(DAGQD@Cu@KGN SAN)的可注射水凝胶，通过DA-HA网络提供生物粘附性，SO3-HA网络实现润滑，单原子纳米酶清除ROS并释放KGN促进软骨修复。该研究实现了从早期炎症调控到晚期软骨修复的全周期治疗，为RA治疗提供了新策略，成果发表于《Nature Communications》。

　　

类风湿性关节炎(RA)这个"关节里的隐形杀手"影响着全球1%的人口，它不仅让关节饱受炎症折磨，还会破坏软骨润滑系统，最终导致关节畸形。当前治疗面临两大难题：注射的抗炎药物像"匆匆过客"很快被清除，而补充的润滑剂又像"滑不留手"难以持久驻留。更棘手的是，现有的水凝胶疗法往往顾此失彼——要么专注抗炎却忽视润滑，要么改善润滑却无法调控炎症。如何打造一个既能长期驻留、又能同时解决润滑和炎症问题的"全能选手"，成为RA治疗的关键突破口。

西南交通大学材料科学与工程学院的研究人员独辟蹊径，从大自然中获取灵感：借鉴贻贝的粘附机制和关节滑液的润滑成分，开发了一种革命性的可注射水凝胶系统。这项发表在《Nature Communications》的研究，通过将聚酚化学与单原子催化技术巧妙结合，构建了含铜单原子纳米酶(DAGQD@Cu@KGN SAN)的多功能水凝胶，实现了从早期RA炎症控制到晚期软骨修复的全周期治疗。研究团队采用金属配位交联技术实现水凝胶原位成型，通过原子级分散的铜催化中心设计增强ROS清除能力，并整合了硫酸化透明质酸(SO₃-HA)的润滑特性和多巴胺修饰透明质酸(DA-HA)的粘附功能。

研究首先证实了DAGQD@Cu@KGN SAN的卓越性能。高角度环形暗场扫描透射电镜(HAADF-STEM)直观展示了原子级分散的铜位点，X射线光电子能谱(XPS)证实了铜的价态变化。这个纳米酶"三头六臂"：超氧化物歧化酶(SOD)活性比常规纳米酶提高3倍，过氧化氢酶(CAT)活性提升2.5倍，·OH清除率高达85%。更有趣的是，铜单原子与邻苯二酚形成的氧化还原对，像"分子级充电宝"一样持续提供抗氧化保护。

水凝胶的智能设计令人称奇。通过-SH/Cu²⁺/邻苯二酚三重配位，仅需21秒就能完成从溶液到凝胶的转变，就像"关节内的速干胶"。流变测试显示其具有剪切稀化特性——用力推挤时变稀易于注射，静止时又恢复凝胶状态。这种"变形金刚"般的特性使其能适应关节活动。摩擦系数测试更显示，含SO₃基团的水凝胶摩擦系数低至0.028，比未修饰组降低82%，相当于给关节装上了"液态轴承"。

在细胞层面，这种水凝胶展现了"一石三鸟"的功效。巨噬细胞实验显示，它能将促炎的M1型转化为抗炎的M2型，使IL-10表达提升4倍。对骨髓间充质干细胞(BMSCs)，它既是"磁铁"——依靠邻苯二酚和KGN的协同作用增强细胞招募；又是"导师"——促进Sox9、II型胶原(Col II)和聚集蛋白聚糖(Acan)表达，引导BMSCs分化为软骨细胞。RNA测序更揭示其通过激活FOXO通路增强抗氧化，同时抑制TNF通路减轻炎症。

动物实验效果惊艳。在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型中，治疗组关节肿胀减轻70%，临床评分下降80%。显微CT显示，水凝胶组软骨下骨破坏得到明显抑制，软骨厚度接近正常水平。更难得的是，在兔RA合并软骨缺损模型中，DAGQD@Cu@KGN-SO₃/DA-HA水凝胶组展现出最强的软骨修复能力，新生组织的弹性模量达到正常组织的90%。组织学分析显示，治疗组软骨中蛋白多糖含量恢复至正常水平的85%，炎症浸润减少90%。

这项研究突破了RA治疗的多个瓶颈：通过仿生粘附解决驻留难题，借助单原子催化增强ROS清除，利用SO₃基团改善润滑，结合KGN促进软骨再生。特别值得注意的是，铜单原子与邻苯二酚的协同作用，实现了持续高效的抗氧化保护；而分级释放的KGN则确保了软骨修复的时序调控。这种"时空调控"的治疗策略，为其他退行性关节疾病的治疗提供了新范式。从临床转化角度看，该水凝胶所有组分均具有良好的生物相容性，且无需复杂设备即可完成关节内注射，具有显著的临床应用前景。未来或可通过调整金属单原子类型和药物组合，进一步拓展其在骨关节炎等其他关节疾病中的应用。