新型肽类药物切断了癌细胞的“生命线”

一项新发现可能使科学更接近于阻止癌症的扩散。

　　

亚利桑那州立大学生物设计应用结构发现中心的研究人员与亚利桑那大学凤凰城医学院的蒂姆·马洛伊教授（Tim Marlowe）团队共同开发了一种强大的新方法：一种定制设计的肽，可防止癌细胞锚定、增殖并最终扩散。

发表在《Nature Communications》杂志上的研究结果描述了这种候选分子如何破坏癌细胞依赖的关键生存机制。与许多传统治疗方法通过阻断激酶（帮助控制细胞生长和信号传导的酶）的活性来攻击癌症不同，这种新疗法阻止癌细胞固定自身，这是它们生存和转移的必要步骤。

这种策略可能会带来更好的治疗方法，用于治疗包括黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌和肺癌在内的侵袭性强且难以治疗的癌症。

重新审视癌症

传统的癌症治疗方法，包括化疗和激酶抑制剂，往往会损害健康细胞和癌细胞，导致严重的副作用。即使有效，这些治疗方法也可能随着时间的推移失去效力，因为癌细胞会发展出耐药性。

本研究的核心实验分子肽2012通过靶向癌细胞，同时尽量减少对健康组织的损害，提供了一种更精确的方法。因为它能够选择性地定位癌细胞，因此可能为患有难以治疗的肿瘤的患者提供更安全、更有效的选择，降低意外毒性风险。

为了了解肽2012如何与癌细胞相互作用，研究人员使用高分辨率X射线晶体学来绘制其结构。这一分析为了解其作用机制提供了关键见解。

“这一首个高分辨率X射线结构将指导我们合理设计更有效的肽类药物，以对抗许多癌症，”研究共同作者赖蒙德·弗罗姆（Raimund Fromme）说。这些结构见解为开发高度特异性的基于肽的疗法铺平了道路。

“我对我们的合作研究感到非常兴奋，因为它为基于结构的药物开发开辟了新途径，”共同作者彼得拉·弗罗姆（Petra Fromme）补充道。“目前大多数药物是小合成分子，可能会导致严重的副作用，而这种新药物设计是基于结构的定制肽，阻断对癌症转移至关重要的途径中的蛋白质相互作用。”

彼得拉是亚利桑那州立大学分子科学学院应用结构发现中心的主任和校董教授。赖蒙德是该学院的助理研究教授，并在该中心进行研究。

切断癌细胞的“生命线”

癌细胞必须附着在其周围环境上才能生长和扩散。一种关键蛋白——粘着斑激酶（focal adhesion kinase，简称FAK），帮助它们形成这些牢固的连接。FAK在高达80%的实体瘤中过度产生，使其成为癌症进展的一个主要因素。

科学家们长期以来一直试图通过靶向其激酶功能——帮助癌细胞发送生长信号的蛋白质部分——来阻止FAK。为此开发了称为激酶抑制剂的药物，但这些治疗方法存在严重局限性；仅阻断激酶功能是不够的。

这是因为FAK不仅仅发送信号——它还充当“支架”，为癌细胞提供它们需要依附在一起并存活的结构。即使其激酶功能被阻断，癌症仍然可以利用FAK的支架能力来扩散。研究人员意识到，要完全阻止FAK，他们必须同时靶向这两个功能。

破坏癌细胞的支撑系统

为了阻断FAK支持癌细胞的能力，研究团队精心设计了肽2012。这种实验室设计的分子经过加固，以更稳定、更有效地破坏癌细胞的生存机制。

生物设计研究所正在采取全面的癌症研究方法——从诊断和治疗到预防——以及一种联合不同专业临床医生和研究人员的协作方法。访问生物设计研究所网站了解更多信息。

这种肽阻止FAK与另一种称为黏着斑蛋白（paxillin）的蛋白连接，癌细胞需要这种连接才能存活。没有这种连接，癌细胞就会失去锚定自身的能力，从而使其更难生存、生长和扩散。

与以往只能减缓癌症进展的FAK抑制剂不同，肽2012直接触发癌细胞死亡。在使用小鼠模型的实验室测试中，经过肽2012处理的癌细胞无法再附着，导致它们自我毁灭。在实验中，经过肽2012处理的肿瘤缩小了80%，这是一个以往FAK抑制剂未能实现的巨大减少。

更有希望的是，这种疗法没有显示出有害的副作用，并且选择性地靶向癌细胞，降低了传统治疗方法（如化疗）所见的风险，化疗会损害健康组织。这种创新方法可能会带来更好的治疗方法，用于治疗一些侵袭性强且耐药的癌症，克服当前疗法的局限性，这些疗法通常会随着时间的推移失去效力。

研究团队目前正在完善肽2012，为临床试验做准备。他们的下一个目标是确定这种疗法在人类患者中的表现，并探索它是否可以与其他癌症治疗方法联合使用以增强疗效。