记忆更新的神经网络重塑：去甲肾上腺素能神经调节的关键作用

《Scientific Reports》：Cortico-subcortical networks that determine behavioral memory renewal are redefined by noradrenergic neuromodulation

本研究聚焦于空间奖赏记忆更新的神经机制，通过在T迷宫中对大鼠进行行为学实验和神经网络分析，揭示了去甲肾上腺素能神经调节（noradrenergic neuromodulation）对记忆更新行为及相关神经网络动态的显著影响，为理解记忆动态变化及潜在治疗应用提供了新见解。

　　记忆更新是大脑适应环境变化的关键认知功能之一。在日常生活中，我们经常需要根据新的信息更新已有的记忆，例如原本熟悉的路线因商店关闭而不再有价值，但当商店重新开业时，我们又需要重新激活之前的记忆来选择最优路径。这种记忆更新过程涉及复杂的神经机制，但目前对其背后的神经网络动态以及相关神经调节机制仍知之甚少。近期，德国鲁尔大学神经生理学系的研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究，深入探讨了空间奖赏记忆更新过程中大脑皮层-皮层下网络的动态变化以及去甲肾上腺素能神经调节的关键作用，为理解记忆的动态更新机制提供了新的视角。

记忆更新的神经基础一直是神经科学领域的研究热点。以往的研究多关注于恐惧记忆的更新，而对于与日常生活更为相关的奖赏记忆更新研究相对较少。本研究通过在T迷宫中对大鼠进行空间奖赏记忆的获取、消退以及记忆恢复和再消退测试，结合荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技术检测神经元即刻早期基因（immediate early gene, IEG）的表达，以及图论分析（graph analysis）来探究神经网络的动态变化。研究人员发现，在记忆恢复初期，海马体与后内侧皮层（retrosplenial cortex, RSC）和前额叶皮层（PFC）之间的连接性显著增强；而在记忆再消退过程中，海马体内部各亚区的协调活动则显著增加。此外，激活β-肾上腺素能受体（β-adrenergic receptors, β-AR）能够增强记忆恢复并阻止记忆再消退，这一效应与初始的丘脑-海马体活动增加以及随后海马体内部连接性的降低和PFC网络活动的增强有关。这些发现揭示了一个关键的海马体-皮层-丘脑神经网络在支持记忆恢复行为中的重要作用，并强调了去甲肾上腺素能神经调节在调控这一神经回路动态中的关键角色。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用T迷宫对大鼠进行空间奖赏记忆相关的行为学测试，通过改变迷宫的上下文环境来诱导记忆的消退和恢复。其次，运用荧光原位杂交技术检测神经元即刻早期基因的表达，以确定参与记忆恢复和再消退过程的神经元活动。最后，借助图论分析方法对神经网络的动态变化进行量化和可视化，从而揭示不同脑区之间的功能连接性变化。

在实验中，研究人员首先让大鼠在T迷宫中进行空间奖赏记忆的获取训练，随后在改变上下文环境的条件下进行记忆消退训练。接着，将大鼠随机分为两组，一组接受脑室内注射β-AR激动剂异丙肾上腺素（isoproterenol），另一组接受等体积的生理盐水注射。之后，两组大鼠均在无奖励的条件下进行记忆恢复测试。结果显示，在记忆恢复测试初期，两组大鼠均表现出对目标臂的偏好增加，但接受异丙肾上腺素注射的大鼠在测试后期仍保持较高的正确选择率，而接受生理盐水注射的大鼠则表现出记忆再消退，正确选择率显著下降。这表明β-AR的激活能够增强记忆恢复并阻止记忆再消退。

通过荧光原位杂交技术检测即刻早期基因Homer1a和Arc的表达，研究人员发现在记忆恢复初期，与家庭笼对照组相比，实验组大鼠的海马体、RSC和PFC等脑区的Homer1a表达显著增加，而在记忆再消退阶段，Arc表达则在几乎所有脑区均显著升高，除了海马体的上齿状回（upper dentate gyrus, upDG）和下齿状回（lower dentate gyrus, lowDG）以及PFC的内侧前额叶皮层（prelimbic cortex, PL）。此外，β-AR激活还改变了记忆恢复过程中脑区的激活模式，尤其是在PFC和丘脑中。图论分析进一步揭示了记忆恢复过程中神经网络的动态变化。在未接受异丙肾上腺素注射的大鼠中，记忆恢复初期海马体与RSC和PFC之间形成了紧密的功能连接网络，而在记忆再消退阶段，海马体内部各亚区之间的连接性显著增强，形成了一个相对独立的网络簇。相反，在接受异丙肾上腺素注射的大鼠中，记忆恢复初期海马体与丘脑核团之间的连接性增强，而与RSC和PFC的同步性降低；在记忆恢复后期，神经网络的连接性显著下降，显示出一种并行处理而非整合处理的状态。

这些研究结果表明，记忆恢复和再消退过程涉及不同的神经网络动态变化，且去甲肾上腺素能神经调节在其中发挥着关键作用。这一发现不仅增进了我们对记忆更新机制的理解，还为开发针对焦虑症、成瘾等与记忆异常更新相关疾病的治疗方法提供了新的靶点和思路。通过调节去甲肾上腺素能系统，或许可以实现对记忆更新过程的精准调控，从而为相关疾病的治疗带来新的希望。