干扰素调节因子 8（IRF8）调控肺腺癌肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果

《Scientific Reports》：Modulation of the tumor immune microenvironment by Interferon Regulatory Factor 8 enhances immunotherapy in lung adenocarcinoma

为探究 IRFs 对肺腺癌预后及免疫治疗反应的影响，研究发现 IRF8 可改善预后、增强免疫治疗效果。

　　在癌症的 “战场” 上，肺癌一直是个 “劲敌”。根据 2020 年癌症统计数据，肺癌是全球第二大常见癌症，占总癌症发病率的 11.4%，更是癌症相关死亡的主要原因，夺走了 18.0% 患者的生命 ，其五年生存率仅约 10 - 20%。免疫疗法的出现，给肺癌患者带来了新希望，但目前数据显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者单独使用抗 PD - 1/PD - L1 免疫疗法的客观缓解率仅约 20%。因此，寻找能预测免疫治疗效果的指标，精准筛选出能从治疗中获益的患者，成为了科研人员的重要研究方向。

新疆医科大学附属肿瘤医院和山东省肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项关于肺腺癌（LUAD）的研究。他们聚焦于干扰素调节因子（IRFs），试图阐明 IRFs 在肺腺癌中的预后意义以及对免疫治疗反应的潜在影响。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员运用了多种技术方法。首先，从 TCGA 数据库获取肺腺癌患者的基因表达数据（FPKM 值），并从 UCSC Xena 数据库获取临床和病理信息，经过筛选整理，得到 513 个肿瘤样本和 59 个正常组织样本 。同时，收集了 44 例在山东省肿瘤医院确诊的肺腺癌患者的肿瘤活检样本，这些患者在样本采集前未接受过任何抗肿瘤治疗 。此外，利用多个公共数据库如 GEO、TCIA 等，结合生物信息学分析，包括基因富集分析（GSEA）、免疫浸润分析等，还进行了免疫组化（IHC）和多色免疫荧光染色（mIHC）实验。

在研究结果部分，研究人员首先分析了 IRF 基因在肺腺癌中的表达和突变模式。通过对 CCLE 和 TCGA 数据库的分析发现，IRF3/4/6/7/9 在肿瘤组织中相对高表达，IRF1/2/8 则低表达，且 IRF 基因的表达与肿瘤临床分期、T/N/M 分期等相关 。IRF 基因的突变频率在 0.8% - 3% 之间，其中 IRF6、IRF8 和 IRF9 突变频率较高 。并且，携带 IRF 基因突变的患者总生存期更长。

接着探究 IRF 家族在肺腺癌中的预后意义。通过 Kaplan - Meier 生存曲线分析，发现 IRF4、IRF8 和 IRF9 高表达与患者总生存期（OS）改善显著相关 。进一步的单因素和多因素 Cox 回归分析表明，IRF8 是肺腺癌患者 OS 的独立预后因素 。研究人员还构建了预后列线图，其预测准确性得到了验证。

随后研究 IRF8 表达与免疫治疗反应的关系。利用多个数据库和分析方法发现，IRF8 表达与多种免疫特征相关，包括免疫抑制剂、免疫刺激剂和趋化因子 。高 IRF8 表达组的免疫表型评分（IPS）更高，且 IRF8 表达水平在抗 PD - 1 治疗有反应的队列中更高 。多个数据集的生存分析也证实，高 IRF8 表达与免疫治疗患者的无进展生存期（PFS）和 OS 延长相关 。在 44 例接受抗 PD - 1 治疗的肺腺癌患者队列中，同样发现高 IRF8 表达与更好的免疫治疗反应和更长的 OS 相关。

在对 IRF8 在肺腺癌中的功能富集和通路分析中，研究人员根据 IRF8 表达水平分组样本，进行 GO 和 GSEA 分析。结果显示，IRF8 主要通过调节免疫系统和代谢途径来调控抗肿瘤反应 。高 IRF8 表达样本中，细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路等显著富集；低表达样本中，氮代谢、苯丙氨酸代谢等通路富集。

最后分析 IRF8 与肺腺癌肿瘤微环境（TME）多样性的关系。通过多个数据库分析发现，IRF8 与多种免疫细胞浸润呈正相关 。对 8 例接受抗 PD - 1 治疗患者的 mIHC 分析表明，高 IRF8 表达与免疫治疗持续获益相关，且与 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞浸润增加、巨噬细胞浸润减少有关。

研究结论和讨论部分指出，IRF8 在肺腺癌中具有重要意义。它是肺腺癌独立的预后标志物，高表达与患者预后改善相关。在免疫治疗方面，高 IRF8 表达与更好的治疗反应和更长的生存期相关，可能通过调节肿瘤免疫微环境中的免疫细胞功能来实现。然而，该研究也存在一些局限性，如免疫治疗队列样本量较小，限制了对不同 PD - 1 抑制剂疗效的比较等。未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证 IRF8 在肺腺癌免疫治疗中的作用，探索其作为分层因子在不同免疫治疗方案中的应用价值。这项研究为肺腺癌的免疫治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点，为优化临床治疗策略奠定了基础，有望为肺腺癌患者带来更多的生存希望。