多巴胺能变化与路易体痴呆患者抑郁症的关联研究

《Translational Psychiatry》：Dopaminergic changes in the subgenual cingulate cortex in dementia with lewy bodies associates with presence of depression

本研究聚焦于路易体痴呆（DLB）患者抑郁症的神经机制，通过分析尸检样本发现抑郁症患者亚扣带回皮质（sgACC）多巴胺能神经支配减少，为未来治疗提供新方向

　　路易体痴呆（DLB）是一种常见的神经退行性疾病，其患者中抑郁症的发病率高达50% - 80%。然而，目前对于DLB患者抑郁症的治疗效果并不理想，传统的5 - 羟色胺（5 - HT）再摄取抑制剂等抗抑郁药物在DLB患者中疗效有限。为了深入探究DLB患者抑郁症的发病机制，寻找更有效的治疗方法，英国纽卡斯尔大学的研究人员开展了一项研究。他们通过分析尸检的亚扣带回皮质（sgACC）组织样本，发现抑郁症DLB患者的sgACC区域多巴胺能神经支配显著减少，且与α - 突触核蛋白（α - synuclein）病理存在关联。该研究结果为理解DLB患者抑郁症的神经生物学基础提供了新的视角，并为开发针对性的治疗策略奠定了基础。论文发表在《Translational Psychiatry》上。 在研究中，研究人员采用了多种技术方法。首先，他们利用高分辨率的STED显微镜技术对尸检的sgACC组织进行观察，能够清晰地看到多巴胺能神经末梢的细微结构变化。同时，结合西方印迹（Western blot）和点印迹（dot blot）技术，对多巴胺能和5 - 羟色胺能相关的蛋白表达水平进行定量分析。此外，还通过立体学方法对神经元数量进行估算，并采用免疫组化技术对组织切片进行染色，用于评估神经纤维密度和病理蛋白的分布情况。所有尸检样本均来自纽卡斯尔脑组织资源库（Newcastle Brain Tissue Resource）。 研究结果显示，在sgACC区域，抑郁症DLB患者的多巴胺能神经纤维密度显著降低，与非抑郁症DLB患者和对照组相比差异显著（p < 0.001）。此外，抑郁症DLB患者sgACC中多巴胺转运体（DAT）等多巴胺能标记物和受体水平也显著降低。而5 - 羟色胺能标记物的变化相对有限。通过STED分析，研究人员还发现抑郁症DLB患者sgACC中α - 突触核蛋白（α - synuclein）阳性的多巴胺能突触体积增大，且与突触相关蛋白SNAP25的体积呈显著正相关（rs = 0.379，p = 0.007）。这些结果表明，抑郁症DLB患者的sgACC区域多巴胺能神经支配减少，且与α - 突触核蛋白病理密切相关。 在讨论部分，研究人员指出，尽管DLB患者抑郁症的发病机制复杂，但本研究结果表明，sgACC区域多巴胺能神经支配的减少可能是导致抑郁症的重要因素。这一发现为未来开发针对多巴胺系统的治疗方法提供了理论依据。例如，选择性多巴胺受体激动剂或正向别构调节剂可能对缓解DLB患者的抑郁症状有益。此外，研究还提示，未来需要进一步探索α - 突触核蛋白不同亚型对突触功能的影响，以及在疾病早期阶段的神经化学变化。同时，考虑到样本量和研究设计的局限性，后续研究应扩大样本量，纳入更多性别差异、抑郁症状持续时间、严重程度和治疗情况等因素的分析，以更全面地理解DLB患者抑郁症的病理生理机制。总之，本研究为深入理解DLB患者抑郁症的神经生物学基础提供了重要线索，对于开发更有效的治疗策略具有重要意义。