多组学分析揭示胶质母细胞瘤对H3K9三甲基化转移酶活性的依赖性

《npj Precision Oncology》：Multi-omics analysis identifies glioblastoma dependency on H3K9me3 methyltransferase activity

　　

在人类基因组中，组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化和三甲基化（H3K9me2/3）广泛存在，尤其在异染色质和特定常染色质基因中。这些修饰由SUV39H1、SUV39H2、SETDB1等酶催化，与癌症进展密切相关。近期，一项发表在《npj Precision Oncology》的研究通过多组学分析，深入探讨了这些H3K9甲基转移酶在肿瘤中的表达差异、预后价值以及在胶质母细胞瘤（GBM）中的关键作用。

该研究由美国印第安纳大学医学院的研究人员主导。他们首先分析了多种肿瘤中H3K9甲基转移酶的表达模式，发现除EHMT1和SETDB2外，其他H3K9甲基转移酶在多数癌症中表达上调，而在肾盂癌（KICH）、肾癌（KIRP）、胰腺癌（PAAD）和甲状腺癌（THCA）中表达下调。生存分析显示，在胶质母细胞瘤（GBM）、肉瘤（SARC）、肝细胞癌（LIHC）和乳腺癌（BRCA）中，H3K9甲基转移酶的高表达与较差的生存率相关；而在胸腺瘤（THYM）和直肠癌（READ）中，这些酶主要作为保护因素与更好的生存相关。此外，研究人员还分析了H3K9甲基转移酶与抗PD-1/PD-L1免疫治疗客观反应率（ORR）的相关性，发现SUV39H1表达与ORR呈正相关，而SUV39H2和SETDB1表达与ORR呈负相关。

为了深入理解H3K9甲基转移酶在肿瘤中的作用机制，研究人员整合了SUV39H1、SUV39H2和SETDB1的表达数据，构建了H3K9me3甲基转移酶标志（H3K9me3 MtSig）。他们发现H3K9me3 MtSig在多种肿瘤中显著上调，并与不良预后相关，尤其是在GBM中。通过基因集富集分析（GSEA），研究人员发现H3K9me3 MtSig与G2/M检查点通路呈正相关，与免疫反应通路呈负相关。这表明H3K9me3 MtSig可能通过调控G2/M细胞周期和免疫反应来影响肿瘤进展。

在GBM中，研究人员进一步探究了H3K9me3 MtSig的作用机制。他们发现H3K9me3在重复序列区域（如短散在核元件SINEs、长散在核元件LINEs和长末端重复序列LTRs）显著富集，且这种富集与G2/M细胞周期和免疫反应的调控密切相关。通过敲低SUV39H1、SUV39H2和SETDB1，研究人员发现GBM细胞的肿瘤球形成能力显著降低，且G2/M细胞周期相关基因表达下调，免疫反应相关基因表达上调。此外，H3K9me3的缺失也导致GBM细胞增殖减少，免疫反应增强。这些结果表明，H3K9me3 MtSig通过H3K9me3介导的重复序列沉默来调控GBM细胞的G2/M细胞周期和免疫反应。

基于H3K9me3 MtSig，研究人员构建了一个综合网络评分曲线模型，将H3K9me3 MtSig与临床病理因素（如患者年龄、性别、种族和放疗状态）相结合，用于预测GBM患者的预后。该模型在1年、2年和3年的生存率预测上表现出较高的准确性，并通过中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）的GBM数据进行了验证，证实H3K9me3 MtSig是一个独立的预后因素。

此外，研究人员还进行了药物敏感性筛选，发现H3K9me3 MtSig与多种化合物的敏感性呈正相关，如GDC0879、vemurafenib、MK-0752等。这些发现为GBM的精准治疗提供了潜在的药物靶点。

综上所述，这项研究不仅揭示了H3K9甲基转移酶在肿瘤中的表达差异和预后价值，还深入探讨了其在GBM中的作用机制，为开发新的治疗策略和预后标志物提供了重要的科学依据。H3K9me3 MtSig的发现为胶质母细胞瘤的精准医疗带来了新的希望。