多囊卵巢综合征患者子宫内膜单细胞图谱研究：解锁疾病奥秘，开启精准治疗新篇

《Nature Medicine》：Single-cell profiling of the human endometrium in polycystic ovary syndrome

　　

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS），这一困扰着全球众多育龄女性的疾病，就像隐藏在身体里的 “捣乱分子”。它不仅影响女性的生育能力，还与多种代谢疾病以及子宫内膜癌风险的增加息息相关。想象一下，对于那些渴望成为母亲的女性来说，PCOS 带来的子宫内膜容受性降低，就如同在胚胎着床的道路上设置了重重障碍，导致 implantation failure（着床失败）和流产风险飙升；同时，它还悄无声息地提高了子宫内膜癌的患病几率，给女性健康带来巨大威胁。

在过去，虽然知道 PCOS 对子宫内膜有不良影响，但对于其细胞和分子层面的异质性，科学界了解甚少。现有的治疗方法大多只能缓解症状，无法从根本上解决问题，就像只在表面 “打补丁”，而没有深入到疾病的核心。因此，深入探究 PCOS 子宫内膜的奥秘，成为了医学领域亟待解决的重要课题。

来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等机构的研究人员勇敢地迎接了这一挑战。他们开展了一项极具意义的研究，旨在创建 PCOS 患者增殖期子宫内膜的细胞和转录图谱，深入剖析其中的细胞类型特异性分子特征、细胞组成变化以及细胞的空间定位情况。

为了完成这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是 single - nuclei RNA sequencing（snRNA - seq，单细胞核 RNA 测序）技术，它能够对单个细胞核中的 RNA 进行测序，从而获取细胞的基因表达信息，就像给每个细胞做了一个详细的 “基因档案”；同时结合 spatial transcriptomics（空间转录组学）技术，该技术可以在组织切片上对基因表达进行定位，了解基因在细胞中的具体位置，如同给细胞的基因表达进行 “空间定位导航”。研究人员还收集了 12 名 PCOS 患者和 5 名对照者的子宫内膜活检样本，并对部分 PCOS 患者进行了为期 16 周的二甲双胍或生活方式干预，为后续研究提供了丰富的样本资源。

下面我们来看看研究都取得了哪些重要成果：

1. 临床特征：研究人员收集了处于增殖期（第 6 - 8 天）的子宫内膜活检样本，PCOS 患者表现出高雄激素血症（如 Ferrima–Gallwey 评分升高、脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮水平上升）和胰岛素抵抗（稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）较高）。二甲双胍降低了患者的窦卵泡计数、雄烯二酮、睾酮和游离雄激素指数，而生活方式干预在激素变化方面虽不显著，但改善了部分患者的月经频率。

2. 人类 PCOS 子宫内膜的单核图谱：通过对 27 个活检样本的单核 RNA 测序，研究人员确定了 7 个主要细胞簇，包括基质细胞、平滑肌细胞（SMCs）、上皮细胞、淋巴和髓样免疫细胞、内皮细胞和淋巴细胞。PCOS 患者的子宫内膜中上皮细胞较多，基质和淋巴细胞较少，且这种差异在干预后无明显变化。空间转录组学验证了细胞类型的位置和标记基因，为子宫内膜在 PCOS 中的变化提供了详细的转录和空间图谱。

3. 增殖期上皮的时空改变：上皮细胞被细分为 6 个子群体，PCOS 患者的上皮细胞中雌激素 α（ESR1）在部分亚群中下调，二甲双胍部分逆转了这一现象。差异表达基因（DEG）分析揭示了 PCOS 患者上皮亚群中与妊娠、排卵、内胚层发育等相关的通路富集。同时，研究还发现了一些与子宫内膜癌、着床失败相关的基因在 PCOS 患者上皮细胞中表达异常。

4. PCOS 子宫内膜基质细胞的时空改变：基质细胞被注释为 5 个子群体，ESR1 在 PCOS 患者的增殖基质细胞、成纤维细胞和 SMCs 中下调，生活方式干预可使其逆转。DEG 分析显示，PCOS 患者基质细胞中与雌激素反应、生殖发育等相关的通路富集，二甲双胍和生活方式干预在成纤维细胞和 SMCs 中恢复了一些异常的代谢通路。

5. PCOS 子宫内膜免疫和内皮细胞的改变：研究人员鉴定了多种子宫内膜免疫细胞，虽然免疫亚群比例在 PCOS 患者和对照者之间无差异，但 uNK1、uNK2 和 uM1 等亚群的关键基因表达异常，且二甲双胍可逆转部分基因表达。内皮或淋巴细胞中一些基因的表达也发生了改变，不过这些变化不受干预影响。

6. PCOS 子宫内膜中的细胞间相互作用：通过 CellChat 分析，研究发现 PCOS 子宫内膜中细胞间相互作用存在异常，尤其是在细胞外基质（ECM）相关的信号通路中。例如，胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白等 ECM 成分与整合素编码基因的相互作用发生改变，这可能与 PCOS 患者子宫内膜上皮细胞比例增加有关。

7. 子宫内膜细胞类型与人类疾病：通过整合 snRNA - seq 数据和全基因组关联研究（GWASs），研究发现 PCOS 与纤毛上皮细胞相关，而子宫内膜异位症与浆细胞样树突状细胞（pDCs）相关。此外，一些细胞亚群与代谢指标和疾病存在相关性，表明高雄激素血症和胰岛素抵抗主要影响上皮和基质亚群，增加了 PCOS 患者子宫内膜功能障碍的风险。

研究结论和讨论部分意义重大。这项研究提供了 PCOS 患者增殖期子宫内膜的全面细胞图谱，定义了细胞类型特异性分子特征，揭示了细胞组成和空间定位的变化。这些发现为深入理解 PCOS 子宫内膜功能障碍的机制奠定了基础，为未来开发针对性的治疗方法提供了新的靶点，比如整合素抑制剂。同时，研究还强调了二甲双胍和生活方式管理在改善 PCOS 患者子宫内膜健康方面的重要作用，为临床治疗提供了有力的理论支持。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，无疑为 PCOS 研究领域注入了新的活力，为后续研究指明了方向，有望推动 PCOS 治疗领域取得新的突破。