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研究人员针对 XRCC4 相关原发性小头侏儒症（MPD）开展研究，拓展表型、提出新诊断方法，利于患者诊疗。
在基因的微观世界里，DNA 双链断裂就像一场突如其来的 “灾难”，会对细胞功能和机体健康产生严重影响。细胞主要依靠同源定向修复（HDR）和非同源末端连接（NHEJ）这两个 “维修小队” 来应对这场 “灾难”。HDR 精准高效，但需要特定条件；NHEJ 则更为 “勤劳”，在没有同源模板时也能直接修复断裂的 DNA 末端。NHEJ 通路在维持基因组稳定性、免疫功能和神经发育等方面都起着关键作用。
XRCC4 是 NHEJ 过程中 DNA 连接酶 LIG4 的 “稳定器”，其致病性变异会导致原发性小头侏儒症（MPD）。此前已有 17 例患者被报道，但这种疾病仍存在许多未知之处，比如表型特征不够明确，诊断方法也有待改进。为了更深入地了解这种罕见疾病，来自法国、德国、新西兰等多个国家的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《European Journal of Human Genetics》上。
研究人员通过法国网络 AnDDI - Rares 和欧洲罕见病网络 ERN - ITHACA 进行合作，收集了 6 个不同家庭的 7 例新患者（包括 1 例胎儿）的临床和分子数据。他们对患者及其父母的血液样本进行 DNA 提取，采用外显子组测序（ES）和基因 panel 检测，根据美国医学遗传学学院指南进行变异解释和分类。同时，对携带已知致病性 p.(Trp43Arg) 变异纯合子状态的 2 例患者（P1 和 P2）的外周血单个核细胞（PBMCs）进行了 3 项功能研究，包括细胞对电离辐射的敏感性、TCR - Vα7 + T 淋巴细胞比例的检测以及 PROMIDISα 生物标志物分析。
研究结果
- 患者和家庭情况：7 例患者中 4 男 3 女，年龄从 14 孕周至 22 岁不等。所有患者都有产前和产后生长迟缓、小头畸形和智力障碍，半数患者存在泌尿生殖系统异常、葡萄糖不耐受、血脂异常和血液学异常等情况，还发现了一些新的特征，如 1 例患者出现癫痫发作，2 例患者出现原发性震颤，1 例患者出现先天性青光眼，1 例患者出现拇指异常等。
- 基因检测结果：6 例患者通过 ES 诊断，1 例通过 NGS 基因 panel 诊断。共发现 7 种不同的双等位基因致病性 XRCC4 变异，其中 p.(Glu13Ter) 和 p.(Arg205Ter) 变异为首次报道，部分变异呈现出反复出现的特点，如 p.(His9ThrfsTer8) 变异在多个家庭中出现，提示可能存在创始人效应。
- 功能研究结果：对 P1 和 P2 的研究发现，他们的 T 细胞在受到电离辐射后增殖能力显著下降，对辐射的敏感性增强。同时，表达 TCR - Vα7.2 的非 MAIT T 淋巴细胞比例明显降低，PROMIDISα 分析显示出典型的 VDJ/DNA 修复缺陷特征，而他们的父母则与健康对照组相似。
研究结论和讨论
此次研究扩展了 XRCC4 相关 MPD 的表型，发现了如短暂性颈部透明层增厚、先天性青光眼、少牙症、肝脂肪变性等新特征，还报告了 2 例新的肿瘤病例，进一步支持了患者存在肿瘤易感性的观点。由于患者对辐射敏感，研究人员建议在医疗过程中尽量减少患者的辐射暴露，在治疗肿瘤时也要格外谨慎。
在鉴别诊断方面，XRCC4 相关 MPD 需要与其他原发性小头侏儒症，如 Seckel 综合征、Majewski 综合征等进行区分，同时也要与其他涉及 NHEJ 系统的疾病相鉴别，因为这些疾病在临床表现上存在一定的重叠，但也有各自的特点。
从致病机制来看，大多数 MPD 是由胚胎发生早期祖细胞的细胞周期异常引起的，XRCC4 缺乏会导致 LIG4 部分不稳定，但 LIG4 的残留活性可能维持了免疫细胞的成熟，同时导致了 MPD 的发生。在功能研究方面，研究人员提出的基于 PBMCs 的 3 项功能检测组合，能够快速、经济且无创地评估 XRCC4 变异的影响，有助于对意义不明确的变异（VUS）进行重新分类，为疾病的诊断提供了有力的工具。
总的来说，这项研究为 XRCC4 相关 MPD 的诊断、遗传咨询、随访和管理提供了重要的依据，有助于提高对这种罕见疾病的认识和诊疗水平，为患者及其家庭带来了新的希望。
