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本研究聚焦于解决骨关节炎（OA）治疗难题，深入探究了Txnip介导的代谢重编程在其中的作用，发现敲低Txnip可上调糖酵解进而促进软骨形成和细胞外基质（ECM）沉积，且临床药物维拉帕米（Verapamil）对小鼠OA有治疗潜力，为OA治疗提供了新策略。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的退行性关节疾病，其特征是关节软骨的逐渐破坏、骨质重塑以及滑膜炎症，给患者带来慢性疼痛和行动不便。目前，OA的治疗手段有限，主要集中在缓解症状和延缓疾病进展，但无法从根本上修复受损的软骨组织。近年来，随着对OA发病机制的深入研究，科学家们发现软骨细胞的代谢失调在疾病发展中扮演着关键角色，尤其是糖酵解与氧化磷酸化的代谢重编程，以及由此引发的氧化应激和炎症反应，加剧了软骨的退化和细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的降解。
为了探索新的治疗靶点，上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究人员将目光投向了硫氧还蛋白相互作用蛋白（Thioredoxin-interacting protein, Txnip）。Txnip在多种病理条件下参与调节细胞内的氧化还原反应，并与葡萄糖及脂质代谢过程密切相关。然而，其在OA中的作用尚未明确。本研究旨在揭示Txnip介导的代谢重编程在软骨形成和ECM沉积中的作用，并评估靶向Txnip治疗OA的潜力。研究结果表明，敲低Txnip可显著上调糖酵解，进而促进小鼠的软骨形成和ECM沉积。此外，维拉帕米作为一种临床常用药物，通过靶向Txnip展现出对小鼠OA的治疗潜力。该研究为OA的治疗提供了新的靶点和策略，具有重要的临床转化价值。论文发表在《Cell Death Discovery》上。
在研究方法上，研究人员首先通过分析公共数据库中的数据集，发现与对照组相比，IL-1β刺激的软骨细胞中Txnip mRNA水平下调，但在人类OA膝关节软骨的高评分侧，Txnip蛋白表达显著上调。随后，研究人员利用体外细胞实验，通过DZNep诱导Txnip表达，观察到其对软骨形成和ECM沉积的抑制作用。进一步通过维拉帕米抑制Txnip表达，发现其可促进软骨形成和ECM沉积，并在IL-1β刺激下发挥保护作用。此外，研究人员还通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）和代谢通量分析等技术手段，揭示了Txnip沉默后糖酵解代谢重编程对软骨形成的影响。在体内实验中，研究人员通过小鼠内侧半月板不稳定（Destabilization of Medial Meniscus, DMM）模型，验证了维拉帕米对DMM诱导的OA的治疗潜力，发现维拉帕米可显著改善软骨退化，并降低OA严重程度的组织学评分。
研究结果表明，Txnip在OA的发展中具有双重作用：一方面，它通过促进氧化应激和炎症反应，加速软骨退化和ECM降解；另一方面，它抑制软骨细胞向糖酵解代谢的转变。通过敲低Txnip，可以上调糖酵解代谢，进而促进软骨形成和ECM沉积。此外，维拉帕米作为一种临床常用药物，通过靶向Txnip，展现出对小鼠OA的治疗潜力。这些发现不仅揭示了Txnip在OA中的作用机制，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。然而，研究也存在一些局限性，例如Txnip mRNA水平与蛋白表达之间的矛盾原因以及Txnip介导代谢重编程的具体分子机制尚未完全明确。未来的研究需要进一步探索这些机制，并验证特异性Txnip抑制剂在OA治疗中的效果，以推动相关药物的研发。
