Cyclic increase in the HRH1-ADAM9-Snail/Slug axis: A potential therapeutic target for oral squamous cell carcinoma

《Cell Death & Disease》：Cyclic increase in the histamine receptor H1-ADAM9-Snail/Slug axis as a potential therapeutic target for EMT-mediated progression of oral squamous cell carcinoma

为解决口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗难题，研究人员探究 HRH1 作用机制，发现联合靶向 HRH1 和 STAT3 或为有效策略。

　　在头颈部癌症的 “战场” 上，口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma，OSCC）作为其中的 “主力军”，给全球众多患者带来了沉重的负担。目前，OSCC 的诊疗面临着诸多困境。在诊断方面，组织活检这一传统 “武器” 常常导致诊断滞后，使得患者错失最佳治疗时机。在治疗领域，虽然有针对表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗以及免疫检查点抑制剂如纳武单抗和帕博利珠单抗等 “新型武器”，但这些药物仅能使 15 - 20% 的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者受益，对于晚期转移患者的疗效更是不尽人意。因此，寻找新的可药物作用靶点，成为了打破这一治疗僵局的关键所在。

为了攻克这一难题，台北医学大学等研究机构的研究人员展开了深入的探索。他们将目光聚焦于组胺受体 H1（HRH1），深入研究其在 OSCC 发生发展中的作用机制，期望能为 OSCC 的诊疗开辟新的道路。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在数据收集与分析上，借助多个在线数据库，如 TIMER2.0、TNMplot 和 GEO，对 HRH1 的表达及临床意义进行全面分析。细胞实验方面，培养多种 OSCC 细胞系，利用慢病毒介导的 RNA 干扰（RNA - KD）技术和基因过表达技术，研究 HRH1 对细胞行为的影响。此外，还通过蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT - qPCR）等技术检测相关蛋白和基因的表达水平。动物实验上，构建了 OSCC 原位移植瘤小鼠模型，以此探究 HRH1 在体内的作用。同时，运用免疫组化（IHC）染色技术，对肿瘤组织中的相关蛋白进行检测分析。研究样本队列来源于台北医学大学附属医院、万芳医院、双和医院以及彰化基督教医院的患者组织样本。

下面来看看具体的研究结果：

• HRH1 与肿瘤进展及预后的关系：研究人员通过分析多个数据库发现，HRH1 在 HNSCC 和 OSCC 组织中表达显著升高。进一步研究表明，HRH1 的高表达与淋巴结转移、肿瘤大小相关，并且是 HNSCC 患者总生存期（OS）的独立预后因素。这意味着 HRH1 就像一个 “信号灯”，其表达水平的高低能反映肿瘤的恶性程度和患者的预后情况。
• HRH1 对 HNSCC 细胞行为的影响：在细胞实验中，研究人员利用 RNA - KD 技术降低 HRH1 的表达，结果发现 OSCC 细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力均受到显著抑制；而当 HRH1 过表达时，细胞的这些能力则明显增强。此外，组胺作为 HRH1 的激动剂，能够促进 OSCC 细胞的生长和转移，且这种作用依赖于 HRH1。这说明 HRH1 在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的 “推动者” 角色。
• HRH1 促进 OSCC 进展的分子机制：基因集富集分析（GSEA）显示，HRH1 与上皮 - 间质转化（EMT）和转化生长因子 - β（TGF - β）信号通路密切相关。进一步研究发现，HRH1 通过诱导 TGF - β - Snail/Slug 介导的 EMT 过程来促进 OSCC 的进展。同时，ADAM9 作为 HRH1 的下游靶点，在 HRH1 诱导的 EMT 和细胞运动中发挥着关键作用。而且，HRH1 的激活还会通过蛋白激酶 C（PKC）和核因子 - κB（NF - κB）信号通路来调节 ADAM9 的表达。这一系列复杂的信号传导过程，构成了 HRH1 促进 OSCC 进展的分子机制网络。
• HRH1 在体内的作用及治疗潜力：在原位移植瘤小鼠模型实验中，研究人员发现 HRH1 基因敲低（KD）能够显著抑制肿瘤的生长和淋巴结转移，延长小鼠的生存期。此外，使用第二代 HRH1 特异性拮抗剂氯雷他定或其活性代谢物地氯雷他定处理 OSCC 细胞，能够抑制细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并且阻断 ADAM9 介导的 EMT 过程。这表明 HRH1 有望成为 OSCC 治疗的新靶点，为开发新型治疗药物提供了理论依据。
• 联合靶向 HRH1 和 STAT3 的治疗策略：研究人员还发现，激活的信号转导和转录激活因子 3（STAT3）可能是 HRH1 信号阻断后的一种补偿途径。联合抑制 HRH1 和 STAT3，无论是在体外细胞实验还是体内小鼠模型实验中，都能够显著增强对 OSCC 生长和转移的抑制作用。这一发现为 OSCC 的治疗提供了一种新的联合治疗策略，为提高治疗效果带来了新的希望。

综合上述研究结果，研究人员发现 HRH1 通过诱导 ADAM9 介导的激活 TGF - β 的上调，进而诱导 Snail 家族成员的表达，触发 EMT 进程，促进 OSCC 的生长和淋巴结转移。他们还揭示了 HRH1 - ADAM9 - Snail/Slug 轴的新型循环机制，并且发现激活的 STAT3 可作为 HRH1 信号阻断的补偿途径。联合靶向 HRH1 和 STAT3 为阻止 EMT 介导的 OSCC 进展提供了一种有前景的策略。这一研究成果为 OSCC 的诊疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，有望推动 OSCC 治疗领域的进一步发展，为众多患者带来新的希望。<