GLA靶向Kv2.1通道改善糖尿病周围神经病变的机制研究

《Acta Pharmacologica Sinica》：Glabridin as a selective Kv2.1 inhibitor ameliorates DPN pathology by disrupting the Aβ/Kv2.1/JNK/NF-κB/NLRP3/p-Tau pathway

为解决糖尿病周围神经病变（DPN）治疗效果有限的问题，研究人员开展GLA对DPN作用机制的研究，发现GLA通过抑制Kv2.1通道改善DPN病理，为治疗提供新策略。

　　糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是糖尿病的常见并发症，其发病机制复杂，目前的临床药物疗效有限且存在不良反应。因此，发现有效的治疗靶点和药物是极具挑战性的。Glabridin（GLA）是从甘草（Glycyrrhiza glabra）根中提取的一种天然香豆素类化合物，具有抗炎、抗氧化、心血管保护、神经保护、肝脏保护、抗肥胖和抗糖尿病等多种药理活性。本研究探讨了GLA对晚期DPN的有益作用及其潜在机制。

通过在CHO-Kv2.1细胞上进行电生理记录，研究人员发现GLA是一种新的Kv2.1选择性抑制剂，其半数抑制浓度（IC??）为2.07?μM。实验表明，口服GLA（30, 60?mg·kg?1·d?1）4周可显著改善DPN小鼠的所有神经功能障碍和外周血管功能障碍。此外，GLA给药可改善皮肤内神经纤维（Intraepidermal Nerve Fiber, IENF）密度损伤和髓鞘损伤，促进背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）神经元的神经突生长，并减轻DRG神经元的凋亡。这些GLA的有益作用在通过腺相关病毒AAV8-Kv2.1-RNAi（AAV8-Kv2.1）特异性敲低DRG和坐骨神经组织中Kv2.1的DPN小鼠中被剥夺。

研究人员发现，Aβ和过度磷酸化的tau蛋白（p-Tau）在DPN患者血清中的水平病理性增加。研究进一步揭示，Kv2.1通道通过连接Aβ激活施万细胞（Schwann cells）中的NLRP3炎症体，并通过施万细胞/DRG神经元的相互作用促进DRG神经元中p-Tau的产生。GLA通过中断Aβ/Kv2.1/NLRP3/p-Tau轴来改善小鼠的DPN样病理。本研究结果支持Kv2.1抑制作为DPN治疗策略的观点，并强调了GLA在治疗该疾病中的潜力。