综述：动脉粥样硬化中脂质代谢与巨噬细胞极化的相互作用

《iScience》：Interaction between lipid metabolism and macrophage polarization in atherosclerosis

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　　# 综述：动脉粥样硬化中脂质代谢与巨噬细胞极化的相互作用

一、引言

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种严重危害健康的疾病，其特征是在中、大动脉血管壁形成脂质斑块样沉积物（动脉粥样斑块），导致血流减少甚至阻塞 。脂质代谢紊乱被认为是 AS 的根本原因，当脂质代谢出现问题，脂质会在血浆中堆积，进而大量沉积在血管内壁，形成斑块。虽然他汀类药物能降低血脂水平，但由于长期炎症引发的 “残余风险” 无法消除，其对降低 AS 相关发病率效果不佳。

在 AS 复杂病变中，巨噬细胞参与动脉粥样斑块形成的起始、生长、破裂和愈合全过程。巨噬细胞具有高度异质性和可塑性，存在 M1 和 M2 两种主要表型。M1 巨噬细胞主要参与免疫和炎症反应，会加重 AS 进展；M2 巨噬细胞则主要参与修复和再生过程，能延缓 AS 进展。M1 与 M2 表型之间的相互转化是临床解决 AS 的潜在靶点。

中医认为 AS 的核心病因病机是 “痰瘀互结”，与现代医学中脂质代谢紊乱引发炎症反应的过程相似。临床研究证明，活血化瘀、清热解毒的中药制剂能有效控制 AS 发展，这为 AS 的治疗提供了新的方向。

二、脂质代谢与 AS

2.1 促进 AS 发展的脂质

血清总胆固醇水平与 AS 密切相关，胆固醇的过度积累和流出受阻是促进 AS 的重要因素。大多数促 AS 的脂质都与胆固醇有关，如低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）及其氧化衍生物，还有神经酰胺等。

LDL 的氧化是一个复杂过程，氧化型 LDL（ox-LDL）更容易被巨噬细胞通过清道夫受体摄取，形成泡沫细胞，这是 AS 病变形成和进展的关键步骤。ox-LDL 还能通过多种途径引发炎症反应，如通过溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine，LPC）- 自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）- 溶血磷脂酸（Lysophosphatidic Acid，LPA）途径，以及激活相关受体上调促炎因子表达等。

神经酰胺是鞘脂的关键成分，被视为心血管疾病的潜在危险因素。它在动脉粥样斑块中的浓度显著增加，与总胆固醇、甘油三酯和 ox-LDL 水平呈正相关。神经酰胺通过多种机制加重 AS，如下调胆固醇消除基因的表达、促进泡沫细胞形成、促进 ox-LDL 在血管内皮的滞留，以及形成与肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）的恶性循环，增强炎症反应等 。

2.2 抑制 AS 发展的脂质

高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，HDL）常被称为 “好脂质”，它具有复杂的组成，能通过多种途径影响 AS。HDL 可从血管壁摄取多余胆固醇，实现逆向胆固醇转运，这一过程主要由 I 类 B 型清道夫受体（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）介导 。载脂蛋白 A1（Apolipoprotein A1，APOA1）是 HDL 中含量最丰富的载脂蛋白，有助于维持 HDL 结构，并通过 ATP 结合盒转运体 1（ATP-Binding Cassette Transporter 1，ABCA1）清除细胞内多余胆固醇 。此外，HDL 还参与 ox-LDL 的逆向运输，抑制血管平滑肌细胞增殖。然而，HDL 的功能并不单一，它也具有促炎作用，这为 AS 治疗靶点的探索带来了新的思考 。

鞘氨醇 - 1 - 磷酸（Sphingosine-1-Phosphate，S1P）是与 HDL 密切相关的脂质，它与载脂蛋白 M（Apolipoprotein M，apoM）结合，通过 S1PR2/PI3K/Akt 信号通路抑制 ox-LDL 诱导的人脐静脉内皮细胞分泌炎症因子，从而保护内皮细胞 。S1P 还能调节胆固醇流出，延缓 AS 进展，并且对巨噬细胞的生理功能有多种影响，如抑制炎症巨噬细胞激活 。

除上述脂质外，多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFA）也能延缓 AS 进展，例如 ω-3 PUFA 可通过减少炎症分子表达、降低脂肪合成和促进脂肪分解来发挥作用 。还有硝基油酸（Nitro-oleic Acid，NO?-OA）、氧甾醇和共轭亚油酸（Conjugated Linoleic Acid，CLA）等脂质，通过减少脂质积累、增加胆固醇流出和降低促炎因子产生等方式，发挥抗 AS 作用。

三、巨噬细胞极化

3.1 经典途径下的巨噬细胞极化

巨噬细胞可通过不同信号通路在特定刺激下极化为 M1 或 M2 巨噬细胞。在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、干扰素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）和核因子 κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）存在的情况下，巨噬细胞通过 JAK1/2 - 信号转导和转录激活因子（Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT）1/2 和 FAK2-STAT5-IRF5 途径转化为 M1 巨噬细胞，其特征是诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）和 CD86 表达升高 。而在白细胞介素 - 4（Interleukin-4，IL-4）、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）、STAT3、STAT6、干扰素调节因子 4（Interferon Regulatory Factor 4，IRF4）和低氧环境存在时，巨噬细胞通过 JAK1/STAT3 和 JAK/STAT6 信号通路转化为 M2 巨噬细胞 。

3.2 非经典途径下的巨噬细胞极化

除经典途径外，巨噬细胞表型在自噬和糖酵解过程中也会发生特定转变。自噬受损会促进巨噬细胞向 M1 表型极化，而增强自噬通量则可促使其向 M2 表型极化 。糖酵解途径产生的乳酸是巨噬细胞极化的关键介质，不同浓度的乳酸可分别促进 M1 和 M2 巨噬细胞极化 。

在 AS 病变中，NF-κB 在巨噬细胞极化中起重要作用。抑制 NF-κB 调节途径可减轻主动脉僵硬、缓解炎症、促进 IL-10 分泌、上调 ABCA1 表达以促进胆固醇流出，并促使巨噬细胞向 M2 型转化 。此外，芦丁、水蛭素 He-D、丁酸（n-Butyric Acid，NBA）、脂氧素 A4（Lipoxin A4，LXA4）等物质可通过调节 NF-κB 信号通路，促进巨噬细胞从 M1 表型向 M2 表型转化 。近年来，新兴的技术如声动力疗法（Sonodynamic Therapy，SDT）也能通过调节巨噬细胞极化来治疗 AS，为 AS 治疗提供了新的手段。

四、脂质代谢与巨噬细胞极化

4.1 脂质代谢与巨噬细胞极化的相互作用

在 AS 病变中，脂质代谢对巨噬细胞功能调节至关重要，脂肪酸的代谢差异可诱导巨噬细胞产生不同表型。例如，微小 RNA-33（microRNA-33，miR-33）可促进炎症性 M1 样巨噬细胞表型发展，而抑制 miR-33 则可使巨噬细胞向 M2 表型代谢重编程 。巨噬细胞作为吞噬细胞，可通过多种途径摄取不同形式的脂质，摄取的脂质经溶酶体酸性脂肪酶处理后产生游离脂肪酸和胆固醇，M2 巨噬细胞的产生部分依赖于脂肪酸的摄取和氧化 。此外，甾醇调节元件结合蛋白（Sterol Regulatory Element-Binding Proteins，SREBPs）和肝 X 受体（Liver X Receptors，LXRs）在巨噬细胞中高表达，分别影响 M1 和 M2 巨噬细胞的脂质代谢和细胞因子释放 。

4.2 AS 中脂质代谢与巨噬细胞极化的关系

4.2.1 脂质代谢与 M1 巨噬细胞

ox-LDL 对 AS 的发生发展有重要影响，它能促进巨噬细胞 PI3K/Akt/mTOR 途径信号转导，阻断自噬过程，导致 p62 积累，进而激活 NF-κB，诱导 M1 极化 。ox-LDL 还可通过与受体 CD36 结合，促进长链脂肪酸（Long-Chain Fatty Acids，LCFAs）摄取，使 LCFAs 在线粒体积累，抑制脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation，FAO）和线粒体氧化磷酸化（Mitochondrial Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），加剧 AS 病变 。

此外，饱和脂肪酸棕榈酸（Palmitic Acid，PA）、游离胆固醇、25 - 羟基胆固醇（25-Hydroxycholesterol，25-HC）、氧化脂蛋白和胆固醇亚油酸等脂质，可通过上调 TLR4/NF-κB 信号通路等方式，促进 M1 巨噬细胞极化和炎症反应，加剧 AS 斑块不稳定 。M1 型巨噬细胞释放的促炎因子会影响脂质流出，导致血管内皮细胞损伤、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖，加速巨噬细胞向泡沫细胞转化，进一步促进 AS 斑块形成 。

4.2.2 脂质代谢与 M2 巨噬细胞

与 M1 巨噬细胞相比，M2 极化与脂质的关系相对简单。大多数生理活性脂质抑制炎症因子产生，促进 M2 巨噬细胞标志物分泌，有利于巨噬细胞向 M2 型极化 。例如，磷脂酰丝氨酸脂质体（Phosphatidyl Serine Liposome，PSL）、磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）和二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）等，可通过调节相关信号通路，促进巨噬细胞向 M2 型转化，发挥抗炎作用，延缓 AS 发展 。

极化的 M2 巨噬细胞能增强抗炎物质产生，具有抗炎、修复和再生功能，影响脂质积累和流出，清除血管中的脂质沉积物和细胞碎片，促进血管内皮细胞修复和血管壁重塑，从而延缓 AS 进展 。然而，S1P 对 AS 的作用存在争议，它既能诱导 M2 型巨噬细胞极化，抑制胆固醇积累，增强 AS 斑块稳定性，但长期抑制 S1P 裂解酶升高内源性 S1P 水平又会促进 AS，这为相关研究提供了新的方向 。

4.3 脂质代谢与巨噬细胞极化的 “脂质 - 炎症” 相互作用机制

脂质代谢与巨噬细胞极化之间的相互影响主要集中在 “脂质 - 炎症” 相互作用上。除了 TLR/NF-κB 经典途径外，过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR）是一个关键靶点 。激活 PPARα 和 PPARγ 可通过抑制脂肪酸转运蛋白 1（Fatty Acid Transporter 1，FATP1），减少巨噬细胞中总游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFAs）和甘油三酯的积累 。PPARγ 还参与调节胆固醇流出基因的表达，通过激活 LXRα，调节 AS 斑块中的脂质积累 。此外，激活 PPARγ 能有效抑制巨噬细胞炎症，促进促炎 M1 巨噬细胞向抗炎 M2 巨噬细胞转化 。

例如，PE 可通过 PPARγ 介导的抗炎特性改善 AS 斑块稳定性；油酰乙醇胺（Oleoyl Ethanol Amide，OEA）作为 PPARα 的内源性配体，可激活 PPARα，抑制 ox-LDL 产生，促进 M2 巨噬细胞极化，抑制 M1 巨噬细胞极化 。这些研究表明，PPAR 可能成为研究脂质代谢与巨噬细胞极化相互作用及其对 AS 影响的重要靶点。

五、中医调控血脂和抗炎防治 AS 的策略

在西方国家，临床常用的降血脂药物包括烟酸、苯氧芳酸类和他汀类等 。他汀类药物虽能降低血脂，但存在肌肉疼痛、肝损伤和糖尿病风险增加等副作用，因此临床对替代药物的研究日益增多。

中药具有低毒副作用、多靶点和多组分协同作用的优势，与 AS 的治疗策略相契合。中医认为，活血化瘀、清热解毒的中药能有效减轻炎症、对抗脂肪积累、提供抗氧化作用和预防血栓形成，有助于延缓 AS 进展 。

许多中药活性单体成分和复方在 AS 防治中发挥重要作用。例如，红景天苷可通过下调甾醇调节元件结合蛋白（Sterol Regulatory Element-Binding Proteins，Srebf1 和 Srebf2）的基因表达，降低胆固醇、脂肪酸等生物合成产物水平，稳定 AS 斑块 。败酱草乙酸乙酯提取物（PVJEE）可下调甘油磷脂代谢途径中的 LPC 水平，抑制血管内皮细胞凋亡，发挥抗 AS 作用 。绞股蓝总苷通过促进自噬和影响 LncTUG1/miR-26a 改善脂质沉积，防治 AS 。姜黄素可上调 M1 巨噬细胞中 PPARγ 表达，促进 CD36 和 ABCA1 表达，维持胆固醇稳态，发挥抗动脉粥样硬化作用 。

在抗炎方面，人参皂苷 Rb1 可诱导 IL-4 和 IL-13 等抗炎细胞因子产生，抑制促炎因子合成，通过 JAK-STAT、PPARs 和 AMPK 等信号通路促进 M2 巨噬细胞极化，减轻 AS 。海带多糖可增强抗炎因子基因表达，抑制炎症相关基因表达，促进巨噬细胞自噬和向 M2 表型极化，预防和延缓 AS 进展 。丹参酮 II A 能有效抑制 ox-LDL 诱导的巨噬细胞 M1 极化，其机制可能与抑制 miR-375 激活 KLF4 有关 。铃兰毒苷（Convallaria Toxin，CNT）可减少炎症细胞因子分泌，激活 PPARγ 信号通路，促进巨噬细胞向 M2 表型转化，调节 AS 。

中药复方也展现出良好的 AS 防治效果。黄连解毒汤可降低与 M1 巨噬细胞极化相关的促炎因子表达，增强与 M2 极化相关的 CD163 和 Arg1 标记物表达，调节巨噬细胞极化，影响 AS 进展 。参连方通过促进 LAL-LXRα 介导的胆固醇酯降解和胆固醇流出、调节炎症反应、改善血流和脂质谱等机制，有效减轻 AS 。

六、结论与展望

AS 的发病机制复杂，脂质代谢异常和炎症反应贯穿其发生发展全过程。体内许多脂质成分对维持生理功能至关重要，但当脂质的组成、数量和比例改变时，会破坏代谢平衡，刺激巨噬细胞向 M1 型转化 。目前用于治疗 AS 的降血脂药物虽能降低血脂水平，但对 AS 发展和心脑血管疾病发病率的影响往往不尽如人意 。研究发现，改善炎症反应也能调节 AS 斑块中的脂质水平，脂质与巨噬细胞之间的 “脂质 - 炎症” 相互作用为 AS 的临床治疗提供了新的思路 。

本综述详细阐述了脂质代谢与巨噬细胞极化之间的相互关系、条件和途径，为临床治疗 AS 扩大了药物靶点范围 。开发个性化的联合用药治疗方案，根据患者的脂质代谢和巨噬细胞极化情况进行综合征分化和治疗，将成为未来 AS 治疗的趋势 。

然而，目前研究仍存在局限性。随着技术发展，越来越多的巨噬细胞表型被发现，本文仅研究了一般的 M2 表型，其更详细的分类和功能尚未系统报道，这将是未来研究的方向 。深入研究脂质代谢与巨噬细胞极化的相互作用机制，有助于发现新的药物和治疗靶点，为 AS 的防治和降低心脑血管疾病发病率提供更有效的方法 。同时，通过综合征分化和科学配伍的中医治疗，有望进一步证明中药方剂的科学性和有效性，为 AS 治疗带来新的突破