贝叶斯动态借用：医疗器械临床试验的创新设计

《BMC Medical Research Methodology》：Bayesian dynamic borrowing in group-sequential design for medical device studies

研究人员为解决历史数据借用难题，开展贝叶斯组序贯设计研究，结果有效，助力器械评估。

　　在医疗器械临床试验的舞台上，如何巧妙地利用历史数据，一直是研究人员关注的焦点。传统的临床试验，往往需要招募大量的患者，耗费大量的时间和金钱。而将历史数据融入正在进行的临床试验中，就像是为研究人员打开了一扇新的大门，有望减少样本量、缩短试验时间并降低成本。然而，这扇门背后也隐藏着不少挑战。

比如，历史数据和当前试验数据的可交换性问题，就如同横亘在两者之间的一道鸿沟。如果不能确保两者的可交换性，就盲目地借用历史数据，很可能会导致 I 型错误（T1E）的增加，使得试验结果出现偏差。从统计的角度来看，虽然贝叶斯方法在整合先验信息和当前数据方面具有显著优势，贝叶斯动态借用（BDB）也备受关注，但现有的方法在实际应用中仍存在诸多问题。

在这样的背景下，意大利帕多瓦大学（University of Padova）的研究人员展开了一项重要的研究。他们提出了一种基于贝叶斯组序贯设计（Group Sequential Design，GSD）并结合自适应混合先验（Self-Adaptive Mixture，SAM）框架的新方法，旨在解决医疗器械临床试验中历史数据借用的难题。

研究人员为了开展这项研究，采用了多个关键的技术方法。在估计历史对照组的参数时，他们利用了元分析预测先验（Meta-Analytic-Predictive，MAP）方法，通过马尔可夫链蒙特卡罗（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）和期望最大化（Expectation-Maximization，EM）算法，将 MAP 先验近似为参数分布。在确定样本量方面，使用了有效样本量（Effective Sample Size，ESS）的计算方法，通过期望局部信息比（Expected Local Information Ratio，ELIR）来量化先验的贡献。同时，在组序贯设计中，依据贝叶斯决策规则，结合无效性和有效性边界，对试验进行多次分析，动态调整历史信息的权重。

下面来看看研究结果：

• 基本情况：研究选取了四项关于心血管医疗器械的历史研究，这些研究存在较大的异质性（I2=92%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）。通过分析得出，历史对照组事件发生比例的估计值θh?平均为 0.179（95% 可信区间：0.08 - 0.33）。在此基础上，设定了非劣效性界值（m）为 0.04，临床显著差异（δ）为 0.02 。
• 适应性表现：在一致性场景下，该设计展现出良好的性能。与传统设计相比，显著减少了招募患者的数量（在H0?下为 1497 vs. 2386，在H1?下为 1850 vs. 2386），同时将 I 型错误和检验效能维持在名义水平。此外，非对称的早期停止边界使得在无效假设下更多的试验能够提前终止（第一次期中分析时为 33%，第二次期中分析时为 44%），体现了伦理考量。
• 不一致性场景表现：在不一致性场景（场景 3 - 8）中，通过 SAM 方法估计的权重和 ESS 均有所下降。这表明当历史数据和当前数据不一致时，该设计能够自适应地减少对历史数据的依赖，避免潜在的偏差。而固定权重的设计版本（b），在不一致性场景下，I 型错误率增加，且 ESS 无法根据数据调整。

在研究结论和讨论部分，该设计具有诸多优势。它提高了资源利用效率，减少了新患者的招募，这对于预算有限或研究罕见事件的试验尤为重要。早期终止试验的机制，既符合伦理要求，又能避免患者不必要地暴露于试验性治疗中。自适应加权机制确保在历史数据与新数据冲突时，能有效控制 I 型错误率，保证了试验的稳健性。而且，设计中的参数如一致性阈值（δ）、期中分析次数和停止边界的设定等都具有灵活性，可以根据具体的临床和统计需求进行定制。不过，该研究也存在一定的局限性，比如仅使用了汇总的历史估计数据，未考虑个体层面的历史数据；研究仅针对二元结局，未来可拓展到连续或计数结局。

总的来说，这项研究为医疗器械临床试验提供了一种创新且实用的设计方法。它在平衡统计严谨性和临床可解释性方面迈出了重要一步，为医疗器械的快速评估和创新发展提供了有力支持，在医疗器械临床试验领域具有重要的意义，其研究成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上 。